9第九章皮质激素活性物质及解热

2003.12.30第九章皮质激素类、自体活性物质与解热镇痛药第九章皮质激素类、自体活性物质与解热镇痛药第一节肾上腺糖皮质激素第二节组胺与抗组胺药第三节前列腺素第四节解热镇痛抗炎药氮皮质H类(雄H、雌H)：调节性功能皮质H类盐皮质H类(醛固酮类)：调节水盐代谢糖皮质H类(调节糖和Pr代谢)一.皮质激素概况：第一节肾上腺糖皮质激素糖皮质激素束状带细胞皮质激素盐皮质激素球状带细胞氮皮质激素网状带细胞促肾上腺皮质激素（ACTH)氢化可的松：抗乳腺炎、眼科炎症、皮肤过敏、关节、腱鞘炎症。短效(12h)泼尼松(强的松)：抗炎，治疗牛酮血症。泼尼松龙(强的松龙)：抗炎,乳腺腔、关节腔内注射。中效(12—36h):曲安西龙(去炎松)：抗炎、关节腔或滑膜腔内注。地塞米松(氟美松)：抗炎、对牛同步分娩有效。长效(36h)倍他米松：抗炎、用于母畜的同步分娩。醋酸氟轻松(肤轻松)：抗炎、止痒效果好。糖皮质H类二.糖皮质激素(GCS)概况：球状带束状带①直接调节功能蛋白表达：如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2②允许作用：除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用,如调节儿茶酚胺类③快速作用：如GCS对ACTH的负反馈三.调节作用方式网状带促肾上腺皮质激素(ACTH)抗利尿激素(ADH)促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)1、糖代：加速糖原异生(由非糖物质转变为葡萄糖或糖原的过程)降低外周组织对G等的摄取和利用2、蛋代：促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解,抑制合成影响生长发育、伤口愈合。四.GCS生理作用3、脂代：促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布。4、水、盐代谢：长期大量是使，用可致水钠潴留、抗VD、降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、低磷、脱钙。负氮平衡血糖↑五.根据半衰期长短可以分四类：1.抗炎:各种炎症和炎症的各个阶段(1)抵制粒细胞进入炎症区域(2)稳定溶酶体膜(3)收缩血管(4)增加细胞基质对粘多糖酸酶的抵抗力(5)抵制炎性细胞的吞噬功能(6)抵制结缔组织增生。2.抗免疫(过敏）治疗或控制过敏症状:(1)减少血中淋巴细胞的数量(2)抑制抗体生成六.药理作用3.抗毒素：抗内毒素对机体的损坏4.抗休克：增强机体对休克的抵抗力(1)稳定生物膜(2)保护心血管系统5.影响代谢：(1)升高血糖、促进糖原形成(2)增加蛋白质分解、抑制合成(3)促脂肪分解(4)长期使用致水、钠潴留而引起水肿，骨质疏松。糖皮质激素（GCS）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体二聚体（激活）R*R*DNAGRE））pre-mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIPSSIPSSSSSS转录复合体（RNA聚合酶等）抑制局部血管扩张降低血管通透性，减少血浆渗出和细胞浸润显著消除或减弱炎症局部红、肿、热、痛症状抗炎作用抗炎作用以抑制白细胞功能为基础炎症中大多有淋巴因子和致炎介质（前列腺素、白三烯、肿瘤坏死因子、白介素-2、血小板激活因子、巨嗜细胞迁移抑制因子等）参与糖皮质激素抑制炎性介质而发挥抗炎作用糖皮质激素-前列腺素花生四烯酸磷脂酶A2白三烯1.母畜代谢病:(牛酮血症疗较好)妊娠毒血症。2.感染性疾病：对内毒素中毒的动物保护。3.关节炎疾患：引起“激素性关节病”。4.皮肤疾病：变态反应病疗效好(急性蹄叶光)5.眼、耳科疾病：结膜炎、外耳炎症。6.引产：地米已用于母畜的同步分娩。7.休克：对各种休克都有较好的疗效。8.预防手术后遗症：用于剖宫产、肠吻合手术等。应用：应用注意：（1）对炎症治疗属于非特异性，用于严重感染性疾病（2）严禁于无有效抗生素的感染（3）病毒病一般不宜选用（4）长期用药后应逐步递减停药（5）禁用于骨软化病、妊娠期、疫苗接种期等2003.12.30第二节组胺与抗组胺药H1受体：收缩支气管、胃肠及子宫平滑肌、舒张血管H2受体：胃酸分泌、心收缩力增强、血管舒张H3受体：中枢与外周、神经末梢。(兽不用)2.组胺受体的分布及效应:一.组胺1.引起组胺从贮存颗粒中释放出来的因素有：①使肥大C的CAMP抑制和CGMP浓度增加的因子(乙酰胆碱.ａ受体激动剂等)②直接损伤肥D膜的因子(碱性物:外源性有吗啡，内源性有缓激肽)③免疫介导的I型过敏反应第一节组胺与抗组胺3.组胺受体阻断药(抗组胺药)(1)H1受体阻断药:苯海拉明.异丙嗪(非那根).氯苯那敏(扑尔敏)〖作用及用途】①组胺H1受体阻断作用：对抗H1效应、用于变态反应性疾病，以皮肤、粘膜变态反应疗效好，而对支气管哮喘、血清病疗效差，对过敏性休克基本无效。②中枢作用镇静、催眠作用：药物强度依次为:异丙嗪、苯海拉明安其敏扑尔敏。(2)H2受体阻断药:西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁等阻断H2受体，抑制胃酸分泌，包括基础和夜间胃酸分泌，也抑制其他物质如组胺，五肽胃泌素所致胃酸分泌。治消化性溃疡，以十二指肠溃疡为佳，疗程不宜过短，否则易复发或反跳。〖作用与用途】第三节前列腺素药抑制体内前列腺素的生物合成前列腺素—prostaglandin,PG作用：PGF2α地诺前列素，黄体溶解素生殖系统（1）溶解黄体影响卵巢功能对哺乳动物具有黄体溶解作用。调节发情周期和治疗持久黄体引起的不孕症。（2）兴奋子宫平滑肌对子滑肌具有强大的兴奋作用，可使子宫肌张力增高和收缩幅度加大，还可松弛子宫颈。小剂量PG可提高于它对催产素的敏感性。催产、引产和人流。（3）影响公畜生殖机能PG是维持公畜生殖机能必不可少的物质，可提高精子的活力。应用（l）治疗母牛持久黄体性不孕症采用子宫内注入或肌注，较大剂量的PGF可治疗乳牛的黄体囊肿。（2）诱发母牛同期发情肌注或子宫内注入2～4mg／头，48～144h排卵。（3）母猪催情1～2mg／头，间隔6～13天再注第二次。（4）治疗母马乏情或发情异常，子官或肌注2～4mg／头（5）用于公畜，可增加精液的量。（6）催产、引产利用PGF或PGE，猪、羊采用2～5mg子宫内注入或肌注。马的引产每隔12小时子宫内注入2～5mg。氯前列醇牛的同期发情，子宫蓄脓，母畜催情配种，催产引产氟前列醇黄体溶解作用最强，毒性最小，多用于马催情2003.12.30第四节解热镇痛抗炎药基本作用机制解热作用镇痛作用抗炎作用基本药理作用Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatoryDrugs一.解热作用：可降低发热动物的体温，使病畜的体温恢复正常。而对正常畜体温没有影响。感染原和细菌内毒素等外源性致热源机体内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中枢PG的合成增加解热镇痛药体温调节中枢体温升高（发热）（—）二.镇痛作用中等强度的镇痛作用无成瘾性主要作用部位是在外周镇痛作用特点用于中等程度疼痛如头痛、肌肉痛等慢性钝痛•无效：创伤痛，平滑肌绞痛•无欣快感和呼吸抑制•长期使用一般不产•生耐受性和依赖性组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽PG解热镇痛药（PGE1、PGE2、PGF2α）感觉神经末梢致痛痛觉增敏致痛（—）致痛消炎、抗风湿治疗/控制风湿性和类风湿性关节炎三.抗炎作用解热镇痛药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏炎症（红斑、水肿、疼痛）起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后速出现“反跳”甚至症状再现不是病因性治疗药解热镇痛抗炎药临床药理学特点一、水杨酸类水杨酸钠、乙酰水杨酸钠等水杨酸类（水杨酸盐）乙酰水杨酸（acetylsallcylic）水杨酸钠（sodiunlsalitcylate）水杨酸本身因刺激性大，仅作外用，有抗真菌及溶解角质的作用。本类药物中最常用的是乙酰水杨酸。乙酰水杨酸乙酰水杨酸又称阿司匹林（阿斯匹林）临床应用1．解热镇痛及抗风湿2．影响血栓形成血小板膜磷脂环氧化酶磷脂酶A2花生四烯酸环内过氧化物（PGG2、PGH2）血小板聚集血小板释放ADPTXA2（血栓烷）阿司匹林（aspirin）（—）不良反应：1．胃肠道反应2．凝血障碍3．过敏反应4．水杨酸反应5．瑞夷（Reye）综合征（严重肝功能不良合并脑病）二、苯胺类对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（acetaminophen）又名扑热息痛（paracetamol）是非那西丁（phenacetin）的体内代谢产物，二者都是苯胺衍生物，具有相同的药理作用药理作用及临床应用扑热息痛具有良好的解热作用，镇痛作用次之无消炎抗风湿作用主要用于中、小动物的解热镇痛药不宜用于猫，以免引起严重毒性反应。不良反应及应用注意治疗量的对乙酰氨基酚不良反应少，偶见过敏反应，如皮疹，严重者伴有药热及粘膜损害。对乙酰氨基酚过量急性中毒可致肝坏死；而非那西丁过量则产生高铁血红蛋白血症，出现紫绀及其它缺氧症状，还可引起溶血性贫血。长期应用还能导致对药物的依赖及肾损害。安乃近、安基比林、保泰松（phenylbutazone；布他酮，butazolidin）及其代谢产物羟基保泰松（oxyphenbutazone）三吡唑酮类氨基比林作用与应用抗风湿作用不亚于水杨酸类，镇痛强而持久。主要用于肌肉痛、神经痛、关节痛及风湿病等。长期使用，可致粒性白细胞缺乏和过敏性皮炎。安乃近其作用、临床应用和不良反应同氨基比林相似，但作用快而强，药效可持续3～4，小时保泰松及羟基保泰松药理作用及临床应用保泰松抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱；其抗炎作用也是通过抑制PG生物合成而实现。临床应用用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎。对以上疾病的急性进展期疗效很好；较大剂量可减少肾小管对尿酸盐的再吸收，故可促进尿酸排泄，可用于急性痛风。不良反应10％～45％患者有不良反应，其中10％～15％患者必须停药，不宜大量长期用药。1．胃肠反应2、水钠潴留3．过敏反应有皮疹4．肝、肾损害，偶致肝炎及肾炎5．甲状腺肿大及粘液性水肿保泰松诱导肝药酶，加速自身代谢四、其他抗炎有机酸类吲哚美辛吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）为人工合成的吲哚衍生物。口服吸收迅速而完全，3小时血药浓度达峰值。药理作用及临床应用吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制药之一有显著抗炎及解热作用对炎性疼痛有明显镇痛效果。不良反应30％～50％患者用治疗量吲哚美辛后发生不良反应；约20％患者必须停药。甲芬那酸（mefenamic酸，甲灭酸）、氯芬那酸（clofenamic酸,氯灭酸）和双氯芬酸（diclofenac）均为邻氨苯甲酸（芬那酸）的衍生物。与其他解热镇痛药相比，并无优点。主要用于风湿性及类风湿性关节炎。布洛芬（ibuprofen，异丁苯丙酸）PG合成酶抑制药，有抗炎、解热镇痛作用。主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，也可用于一般解热镇痛，疗效并不优于乙酰水杨酸。特点是胃肠反应较轻，易耐受。不良反应：有轻度消化不良、皮疹，偶见胃肠出血，视力糊及中毒性弱视，应立即停药。吡罗昔康吡罗昔康（piroxicam，炎痛喜康）属苯噻嗪类。口服吸收完全，2～4h血药浓度达峰值。对风湿性关节炎的疗效与乙酰水杨酸、吲哚美辛及萘普生相同而不良反应少，患者耐受良好。对胃肠道有刺激作用，剂量过大或长期用药可致化道出血、溃疡，应予注意。痛风是体内瞟呤代谢紊乱所引起的一种疾病表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶。急性发作时，尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应。治疗痛风的药物有别嘌醇等。附抗痛风药别嘌醇丙磺舒丙磺舒probenecid又名羧苯磺胺benmid肾近曲小管主动分泌而排泄，