AASLD乙肝指南

CompanyLOGOAASLDCHBGuidelinesCOMPANYLOGOObjectives免疫活动期抗病毒治疗1免疫耐受期的治疗2HBeAg阳性免疫活动期CHB患者经NA治疗后血清转换为抗-HBe后的治疗3HBeAg阴性免疫活动期CHB患者的治疗持续时间4COMPANYLOGONA治疗患者的肾脏及骨科并发症5NA治疗中持续存在低水平病毒血症患者的管理6妊娠期CHB的治疗7儿童CHB的治疗8ObjectivesCOMPANYLOGO慢乙肝自然史COMPANYLOGO免疫活动期CHB的治疗（1）推荐意见1A：AASLD推荐对免疫活动期CHB（HBeAg阴性或HBeAg阳性）患者行抗病毒治疗，以降低肝脏相关并发症发生风险。AASLD推荐免疫活动期CHB成人患者初次治疗首选Peg-IFN、恩替卡韦或替诺福韦治疗。1.免疫活动期CHB定义为ALT水平升高2ULN（正常值上限）或有重大组织学疾病证据，并且HBVDNA水平升高2，000IU/mL（HBeAg阴性）或20，000IU/mL（HBeAg阳性）2.健康成人ALT的ULN为：男性30U/L；女性19U/L。3.目前除ALT≥2ULN外，尚无充分证据支持或反对使用ALT标准。对于ALT水平ULN，但2ULN的患者，在做治疗决定时，需要考虑到肝病的严重性（经活检或无创性检测)。如果免疫活动期CHB和肝硬化患者的HBVDNA2，000IU/mL，无论其ALT水平如何，均推荐进行治疗。COMPANYLOGO免疫活动期CHB的治疗（2）4.免疫活动期CHB患者ALT水平2ULN、HBVDNA水平低于阈值，在治疗时需要考虑的其他因素包括：a.年龄40岁，有重大组织学疾病的可能性较高。b.HCC家族史c.经治史：治疗中断（延迟）后几个月至几年内可能会出现Peg-IFN血清学获益（HBeAg和HBsAg消失)。经NA治疗是发生耐药的一个风险d.肝外表现存在：有与肝病严重程度无关的治疗指征5.HBVDNA水平应该与免疫活动期疾病相一致，推荐的临界值应该是证据充足的，不是绝对的，也不是治疗的需求。COMPANYLOGO免疫活动期CHB的治疗（3）6、抗病毒治疗的头对头对比，不能显示出一种治疗方案在降低肝脏相关并发症风险方面的优势。在推荐Peg-IFN、替诺福韦和恩替卡韦作为首选治疗时，所考虑的最重要因素是长期使用不会发生耐药。在Peg-IFN、替诺福韦和恩替卡韦中间做选择时需要考虑的患者特异性因素包括：a.希望短期治疗b.治疗副作用的预期c.并发症：自身免疫性疾病、精神疾病不可控、血细胞减少症、严重心脏疾病、癫痫发作不可控和失代偿性肝硬化患者禁用Peg-IFNd.拉米夫定耐药史（恩替卡韦不推荐作为首选）e.生育计划f.HBV基因型g.药物治疗成本COMPANYLOGO免疫活动期CHB的治疗（4）7.从简化治疗角度看，Peg-IFN治疗优于非聚乙二醇化形式。8.对于经Peg-IFN治疗患者，为期48周的治疗在多数研究中使用，并且是首选。这一治疗周期的HBeAg血清学转换率为20%-31%。Peg-IFN联合NAs治疗后血清学或病毒学应答率不高，不推荐使用。9.以NA为基础的治疗方案的持续时间是不定的，受HBeAg状态、HBVDNA抑制持续时间和失代偿性肝硬化的影响。肌酐清除率50mL/min的患者使用所有NAs时都需要调整剂量。10.在指导治疗决策包括治疗持续时间时，用无创检查评估疾病阶段或活检是有必要的。11.抗病毒药物治疗并不能消除HCC风险，对于高风险患者应进行HCC监测COMPANYLOGO免疫耐受期CHB的治疗推荐意见2A：AASLD不推荐免疫耐受期CHB成人患者进行抗病毒治疗。推荐意见2B：AASLD建议免疫耐受期CHB成年患者至少每6个月进行一次ALT水平检测，以监测免疫耐受向免疫活动或不活动的潜在过渡情况推荐意见2C：AASLD建议成人年龄40岁、ALT水平正常、HBVDNA水平升高（≥1，000,000IU/mL）且肝活检提示明显坏死性炎症或纤维化的患者选择组应进行抗病毒治疗。免疫耐受期CHB定义为：以男性ALT水平≤30U/L、女性ALT水平≤19U/L作为ULN，而不是当地实验室指标ULN。COMPANYLOGOHBeAg阳性免疫活动期CHB患者经NA治疗后血清转换为抗-HBe后的治疗推荐意见3A：AASLD建议血清转换为抗-HBe的无肝硬化HBeAg阳性成人CHB患者，在巩固治疗一段时间后停用NAs。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）巩固治疗期间，需保持ALT水平保持正常、血清HBVDNA水平检测不到至少12个月。对于停止抗病毒治疗的患者，每3个月都应该监测其病毒血症复发、ALT复燃、血清转换和临床失代偿情况，至少持续1年。推荐意见3B：AASLD建议有肝硬化HBeAg阳性成人CHB患者，在NA治疗中血清转换为抗-HBe后接受长期抗病毒治疗，这是基于对潜在临床失代偿和死亡的考虑，除非有强有力的理由要停止治疗。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）证实HBsAg消失的患者应该考虑停止治疗。然而，目前没有足够证据能明确指导这类人群的治疗决策。COMPANYLOGOHBeAg阴性免疫活动期CHB患者的治疗持续时间推荐意见4：AASLD建议HBeAg阴性免疫活动期CHB成人患者应进行长期抗病毒治疗，除非有强有力的理由要停止治疗。经证实HBsAg消失的患者可以考虑停止治疗。然而，目前没有足够证据能明确指导这类人群的治疗决策。COMPANYLOGONA治疗患者的肾脏及骨科并发症推荐意见5：AASLD建议在肾脏和骨科并发症的潜在长期风险方面，恩替卡韦和替诺福韦之间没有差别。1.在用替诺福韦或恩替卡韦治疗HBV感染患者中，现有研究显示其出现肾功能不全、低磷血症或骨密度改变的情况没有明显差异。然而，据报道替诺福韦治疗患者有出现肾脏不良事件，如急性肾功能衰竭或低磷血症。2.对于替诺福韦治疗患者，在治疗开始前应该定期（至少每年一次，如果肾功能不全之前就存在或发生风险高就更频繁）进行肾脏安全检测，包括血清肌酐、磷、尿葡萄糖和尿蛋白。3.在无骨质疏松症/骨软化症其他危险因素时，没有充分证据支持或反对使用替诺福韦治疗的HBV感染患者进行骨密度监测。4.在怀疑替诺福韦相关肾功能不全和/或骨质疏松症/骨软化症时，替诺福韦应停用，并根据之前耐药史换用替代NA。5.NAs剂量应基于肾功能和肌酐清除率进行调整。COMPANYLOGONA治疗中持续存在低水平病毒血症患者的管理（1）推荐意见6A：AASLD建议使用恩替卡韦或替诺福韦单药治疗、有持续性低水平病毒血症（2，000IU/mL）的患者，无论ALT水平高低继续进行单药治疗。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）推荐意见6B：AASLD建议使用恩替卡韦或替诺福韦单药治疗出现病毒学突破的患者选择以下两种策略之一：换用另一种高耐药屏障的抗病毒药单药治疗，或加用第二种无交叉耐药的抗病毒药物。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）COMPANYLOGONA治疗中持续存在低水平病毒血症患者的管理（2）1.了解患者的用药依从性。2.持续性病毒血症一直以来的定义是治疗48周后仍可检测到HBVDNA。随着恩替卡韦和替诺福韦成为当前首选治疗，持续性病毒血症定义为治疗96周后HBVDNA仍可测和/或在其下降过程中仍能检测到的平台期。目前有关增加第二种药或换用另一种药的对比证据不充分。3.病毒性突破定义为：之前HBVDNA检测不到（10IU/mL）的患者HBVDNA≥100IU/mL，或HBVDNA水平较最低值升高1log。在更改治疗方案前应该进行确认检测。基于病毒学原理，预测联合抗病毒治疗比单药治疗的病毒耐药风险要低一些。4.虽然HBVDNA检测的最佳频率尚未充分评估，但是建议每3个月检测一次，直至检测不到，之后每3-6个月一次，以检测持续性病毒血症和病毒学突破。5.对于使用除替诺福韦或恩替卡韦以外NAs治疗发生病毒学突破的患者，换用另一种高基因耐药屏障的抗病毒单药治疗或加用第二种耐药谱互补的抗病毒药物治疗。COMPANYLOGO肝硬化低水平病毒血症成人患者的管理（1）推荐意见7A：AASLD建议代偿期肝硬化低水平病毒血症（2，000IU/ml）的成人患者，无论ALT水平高低应进行抗病毒治疗，以减少肝脏失代偿风险。1.首选替诺福韦和恩替卡韦。低基因耐药屏障的抗病毒药物不应该使用，因为如果耐药会发生肝脏失代偿。2.代偿性肝硬化患者非禁用Peg-IFN，但NAs相对安全。3.如果代偿性肝硬化和低水平病毒血症患者未给予治疗，则必须密切监测（每3-6个月）其HBVDNA和/或临床失代偿情况。如果发生任一上述情况，应该开始治疗。4.现有证据不能提供治疗的最佳时间长度。5.对于代偿期肝硬化和高HBVDNA水平（2,000U/mL）患者，按照HBeAg阳性和HBeAg阴性免疫活动型CHB患者的推荐意见接受治疗。COMPANYLOGO肝硬化低水平病毒血症成人患者的管理（2）推荐意见7B：AASLD推荐失代偿期肝硬化HBsAg阳性成人患者，无论其HBVDNA水平、HBeAg状态或ALT水平如何，长期进行抗病毒治疗。1.恩替卡韦和替诺福韦是首选药物。2.禁用Peg-IFN。3.同时考虑合适人群进行肝移植。4.一些NAs会导致乳酸性酸中毒，晚期失代偿期肝硬化患者风险更高。COMPANYLOGO妊娠期CHB的治疗（1）推荐意见8A：AASLD建议HBVDNA水平200,000IU/mL的HBsAg阳性孕妇，进行抗病毒治疗，以减少围产期乙肝传播的风险。1.仅有的孕妇抗病毒药物研究：拉米夫定、替比夫定和替诺福韦。2.大多数研究中，妊娠28-32周开始进行抗病毒治疗，产后3月内停药。3.对于免疫活动型乙肝孕妇，治疗应基于以非孕妇的推荐意见。4.母乳喂养不是禁忌。这些抗病毒药物很少经母乳排出，不大可能导致显著毒性。婴儿低水平暴露的未知风险应该与母亲进行沟通。5.妊娠期和哺乳期服用抗病毒药物母亲的婴儿长期安全数据不充分。6.剖腹产不是指征。COMPANYLOGO妊娠期CHB的治疗（2）推荐意见8B：AASLD不推荐HBsAg阳性、HBVDNA≤200，000IU/mL的孕妇使用抗病毒药物，以减少围产期乙肝传播风险。COMPANYLOGO儿童CHB的治疗（1）推荐意见9A：AASLD建议ALT升高和HBVDNA可测的HBeAg阳性儿童患者（2-18岁）进行抗病毒治疗，以实现持续性HBeAg血清学转换的目标。1.IFN-α-2b批准用于1岁及以上儿童，而拉米夫定和恩替卡韦批准用于2岁及以上儿童。替诺福韦批准用于12岁及以上儿童。2.IFN-α-2b的治疗持续时间是24周。3.经研究的口服抗病毒药物治疗持续时间是1-4年。在服用口服抗病毒药物时，可能要谨慎将HBeAg血清学转换作为治疗终点，继续12个月的巩固治疗。目前还不明确巩固治疗延长能否降低病毒学复发率。COMPANYLOGO儿童CHB的治疗（2）推荐意见9B：AASLD不推荐ALT持续正常的HBeAg阳性儿童患者（2-18岁）使用抗病毒药物，无论其HBVDNA水平的高低。1.儿童的正常ALT还没有明确定义，但基于临床试验定义和有限的文献，其保守值是30U/L。2.虽然一些IFN的研究包括正常ALT值的儿童，但口服抗病毒药物的研究不包括正常ALT值的儿童。CompanyLOGO