AKT与代谢的联系

心肌AKT无处不在的联系（）……C代谢AKT与代谢有着千丝万缕的联系甚至通过饮食，如多而不同调查线路所示。葡糖摄取刺激触发PI3K下游的AKT活化（161）。AKT活化捆绑与葡糖代谢，糖酵解减弱促进降低AKT磷酸化和心肌病后果（162）。减弱AKT活性也是信号改变和糖尿病心肌病相联系的共同特点（167）。相反，营养不良导致的AKT活性增加与高胰岛素血症有关（224）。高胆固醇-果糖通过增加胰岛素抵抗和引发心肌病而改变AKT信号表达（146）。沿着这条线路，AKT活性被激发对高质饮食硬气的肥胖和压力增加有反应（159）。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ是核受体转录因子家族的成员之一，该转录因子在基因表达水平通过影响AKT活化调节代谢，这里的AKT活化与肥厚性重塑，高血压和糖尿病有关。补充含有ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFA）的饮食，本意是降低心衰的风险，但这导致了AKT表达增加，景观AKT活性维持在平常水平（169）。饮食补充红棕油在大鼠模型中促进缺血再灌注损伤的恢复，这与AKT磷酸化增加有关（179）。AKT通过与控制着葡糖转运体4（GLUT4），FOXO蛋白转录活性，mTOR路径GSK-3β和线粒体功能的关键调控分子的直接或间接作用在调节心脏代谢方面发挥着核心作用，这将在下文中讨论。1.AKTandGLUT4心脏正常情况下能量来源于脂酸氧化（60—70%），葡糖氧化（30—40%），和乳酸（10%）。但是，葡糖氧化在心脏中起到核心作用。肥胖和糖尿病，是心肌病发展的两个最重要的风险，这与葡糖利用降低和FA氧化及乳酸增加有关，伴随着胰岛素依赖性AKT活性受损。在心肌细胞中，葡糖代谢被经过膜的运输触发，通过GLUT1和GLUT4葡糖转运体介导，这两个转运体分别位于肌膜和细胞内的膜隔。GLUT1与基础状态下的葡糖稳态有关，因此GLUT4在正常和病理刺激下转位到肌膜和横向小管膜。由饮食诱导的肥胖造成的葡糖利用增加和脂酸消耗增加与GLUT4表达降低有关，这发生于胰岛素依赖性AKT或习惯减弱之前。胰岛素刺激AKT/GLTU4信号表达减弱与心室收缩功能不良平行发生，也于链霉素诱导的经历了去学再灌注治疗的大鼠的死亡率增高平行发生。在心肌细胞中，氧化应激状态下，AKT也驱动GLUT4向肌膜转位，并且在与AMP活化蛋白激酶联合接下来缺血。AKT通过是其磷酸化促使GLUT4转位到肌膜并且是AKT基质160失活，因此一直Rab功能并且有利于GLUT4在脂肪细胞和肌肉细胞的转位。GLUT4在病理状态下的转位的重要性已经被事实证明，即其活化是一个重要机制，通过该机制心脏在缺血过程中提高葡糖摄取（糖异生，612）。也是如此，慢性心脏特异性活化的AKT过渡表达提高基本葡糖摄取，并且在抑制胰岛素反应是增加糖原沉积。心脏选择性GLUT4缺乏导致缺血再灌注大鼠心脏的严重和不可逆的收缩和舒张功能不全。总之，缺血再灌注损伤后的胰岛素的抗凋亡作用大部分通过PI3K/AKT路径调节，这直接表明AKT的保护作用受葡糖代谢的影响并且与之有着密不可分的联系。2.AKT和FOXO另一个发现的通路，通过该通路AKT经调节转位和转录因子叉头（FOXO）亚族（包括FOXO1，FOXO3a和FOXO4）活化影响代谢，这些亚族直接被AKT磷酸化。FOXO转录因子通过调节胰岛素信号表达和葡糖及脂质代谢参与能量代谢的控制，尽管大部分设计FOXO蛋白的文章是基于非心肌细胞实验研究。例如在肝脏，AKT通过阻碍FOXO介导的糖异生酶转录抑制糖异生，例如丙酮酸羟化酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）。但是，新的实验证据也证明了FOXO蛋白家族在心肌背景下的中心作用。在心脏增长过程中FOXO1和FOXO3a表达增加并在胞核沉积，并伴随着细胞周期蛋白激酶抑制剂（CKIs），p21CIP1，和p27KIP1，包括出生后心肌细胞周期停止。在心脏中这些表象与过早诱或延长CKIs抑制有关，并且按时PI3K/AKT/FOXO路径在心脏成熟过程中发挥中心作用。在产后心脏中......。在心肌细胞中持久的FOXO蛋白过度表达导致AKT磷酸化增高并且激酶活性增高，其他信号路径并不受影响例如P38，ERK,或JNK。AKT和FOXO蛋白也很明显通过atrogin-1和磷酸酶PP2A及钙调磷酸酶联系在一起，后者可能直接针对AKT。atrogin-1蛋白酶体的因子的转录诱导减弱PP2A和该条神经磷酸酶的活性，与AKT之间有相同的相互作用。这里的持续活化的生理结果是减弱心肌细胞对胰岛素的反应。3.AKT和mTORAKT通过对翻译因子和核糖体蛋白起作用影响蛋白合成。AKT磷酸化和灭活结节硬化性因子（TSC2）2，因此诱导活性Rheb形成，Rheb反过来磷酸化活化哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR），mTOR对蛋白合成和细胞增长很重要。激活的mTOR把4E-结合蛋白-1(4E-BP1)和p70核糖体蛋白激酶（p70S6K）作为作用目标。通过mTOR的4E-BP1磷酸化有必要消除在真核细胞起始因子4E（4E-BP1）上的抑制作用，因此推动着蛋白合成的起始发步骤。p70S6K的共同活化使S6核糖体蛋白磷酸化，该蛋白参与调节蛋白质翻译。p70S6K的下游是真核延伸因子-2，真核延伸因子-2磷酸化灭活，并且促进蛋白延长。胰岛素或IGF-I介导的AKT活化与心肌细胞的增长的关系依赖于mTOR活性。特别的是在成人心室细胞中，胰岛素诱导TSC2磷酸化，并且NRCMs对甲状腺激素T3的生理性肥厚反应与AKT介导的mTOR活性有关。另外，雷帕霉素减弱转基因大鼠的心脏过度增长，在心脏中结构性的过度表达特异性的激活AKT。AKT通过另一机制影响mTOR路径与40kDa的富含脯氨酸的AKT底物（PRAS40）的磷酸化有关，这是一个最近鉴定的mTOR调节器。PRAS40一旦被AKT磷酸化就与14-3-3结合，因此解除了PRAS40诱导的mTOR的抑制，并且允许它在p70S6K上的作用。在心脏中，胰岛素通过AKT/PRAS40路径活化mTOR，而且，mTOR的另一强大的诱导者-亮氨酸通过直接依赖于PDK1诱导PRAS40磷酸化。尽管AKT和mTOR路径的特点很难描述，但它们表现出了一个通过分子干预调节心肌肥厚和重塑的新切入点。