ARDS的过去现在与将来

ARDS的过去、现在与将来2015-06-14邱海波急性呼吸窘迫综合征（ＡＲＤＳ）是临床最常见的急性呼吸衰竭。进行性低氧血症和呼吸窘迫为ＡＲＤＳ的特征性临床表现。尽管ＡＲＤＳ治疗策略在不断改进和更新，ＡＲＤＳ的病死率仍高达３０％以上。ＡＲＤＳ的基础和临床研究始终备受关注。１ＡＲＤＳ的过去１９６７年Ａｓｈｂａｕｇｈ首先提出并描述ＡＲＤＳ，他们收治的１２例ＡＲＤＳ患者中死亡９例，对其中７例尸检后发现肺部典型的病理改变：肺重量增加，变硬，肺切面与肝类似；光镜下肺毛细血管充血、扩张，广泛肺泡萎陷，大量中性粒细胞浸润，肺泡内有透明膜形成，部分有明显间质纤维化。４年以后，“成人呼吸窘迫综合征”被正式推广采用。根据病因和病理特点不同，ＡＲＤＳ还被称为休克肺、灌注肺、湿肺、白肺、成人肺透明膜病变等。１９９２年欧美危重病及呼吸疾病专家召开ＡＲＤＳ联席会议，以统一概念和认识，提出了ＡＲＤＳ的概念、诊断标准及特点。１.1Ａ代表急性而非成人ＡＲＤＳ并非仅发生于成人，儿童亦可发生。“急”是ＡＲＤＳ的起病特征。因此，ＡＲＤＳ中的“Ａ”由成人（ａｄｕｌｔ）改为急性（ａｃｕｔｅ），称为急性呼吸窘迫综合征。１.２急性肺损伤（ＡＬＩ）与ＡＲＤＳ是连续的病理生理过程ＡＬＩ是感染、创伤后出现的以肺部炎症和通透性增加为主要表现的临床综合征，强调包括从轻到重的较宽泛的连续病理生理过程，ＡＲＤＳ是其比较严重的阶段。１３ＡＲＤＳ是多器官功能障碍综合征（ＭＯＤＳ）的肺部表现ＡＲＤＳ是感染、创伤等诱导的全身炎症反应综合征（ＳＩＲＳ）在肺部的表现，是ＳＩＲＳ导致的ＭＯＤＳ的一个组成部分，可以以肺损伤为主要表现，也可继发于其他器官功能损伤而表现为ＭＯＤＳ。１４１９９４年欧美联席会议上制定了ＡＲＤＳ诊断标准:急性发病；Ｘ线胸片表现为双肺弥漫性渗出性改变；氧合指数［ＰａＯ２（ｍｍＨｇ）／ＦｉＯ２（％）］＜３００ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０１３３ｋＰａ）；肺动脉楔压（ＰＡＷＰ）≤２.３９ｋＰａ，或无左心房高压的证据，达上述标准为ＡＬＩ，氧合指数＜２００ｍｍＨｇ为ＡＲＤＳ。欧美联席会议后，此ＡＲＤＳ诊断标准广泛应用于临床。１５ＡＲＤＳ的机械通气策略１９７２年，Ｐｏｎｔｏｐｐｉｄａｎ等提出ＡＲＤＳ机械通气策略为：潮气量１２～１５ｍＬ／ｋｇ体重；呼气末正压（ＰＥＥＰ）０.４９～０.９８ｋＰａ。并认为这样的通气策略惟一的副反应是低碳酸血症。１６ＡＲＤＳ病死率高１９８２年美国科罗拉多州３家医院为期１年的调查示，ＡＲＤＳ的发病率为８９％，总体病死率高达６５％。１９９５年美国医学会杂志（ＪＡＭＡ）对１９８３—１９９３年９１８例ＡＲＤＳ患者进行分析发现，１０年间ＡＲＤＳ的病死率有下降趋势（由５０％～６０％下降至３０％～４０％），全身性感染（ｓｅｐｓｉｓ）和创伤是导致ＡＲＤＳ的死亡主要原因。患者年龄、病变严重程度、导致ＡＲＤＳ病因以及是否发展为ＭＯＤＳ均是影响ＡＲＤＳ预后的主要因素。全身性感染导致的ＡＲＤＳ患者预后差，病死率高于其他原因引起的ＡＲＤＳ。２ＡＲＤＳ的现在２１ＡＲＤＳ诊断标准的更新１９９４年欧美联席会议提出的ＡＲＤＳ诊断标准沿用１７年，其可靠性和有效性一直备受争议，在临床应用中也暴露出诸多问题。２０１１年欧洲重症监护医学会依据ＡＲＤＳ的流行病学、病理生理学和临床研究新证据，在柏林会议上提出了新的ＡＲＤＳ诊断标准草案，２０１２年该诊断草案经荟萃分析进一步验证并简化发表在ＪＡＭＡ上。该标准依据氧合指数将ＡＲＤＳ分为３个连续发展的过程，不再使用ＡＬＩ的诊断标准；对ＡＲＤＳ起病时机进行了规定；加入了ＰＥＥＰ对氧合指数的影响；剔除了ＰＡＷＰ对心功能不全的诊断；临床可以借鉴Ｘ线胸片，协助对ＡＲＤＳ中重度的分层；同时诊断提出了导致ＡＲＤＳ的一些危险因素。２２ＡＲＤＳ的早期预防预防ＡＲＤＳ是临床医生十分关注的问题。（１）肺健康患者亦使用小潮气量通气：研究发现对于非ＡＲＤＳ的患者，即使应用常规的潮气量也可诱发呼吸机相关肺损伤，导致ＡＲＤＳ。目前建议即使是肺健康的患者，机械通气时潮气量由传统的１０～１２ｍＬ／ｋｇ体重降低至６～８ｍＬ／ｋｇ体重，预防ＡＲＤＳ的发生。（２）限制性液体管理：高通透性肺水肿是ＡＲＤＳ发生发展的重要病理生理机制，在维持循环稳定、保证组织和器官灌注的前提下，限制性液体管理减轻或避免肺水肿有助于预防ＡＲＤＳ的发生和发展。（３）抗血小板聚集：凝血系统的激活促进ＡＲＤＳ肺损伤的发生和发展，抗血小板聚集药物抑制凝血系统和血栓形成，有助于维持肺毛细血管的通畅性，发挥肺保护作用。（４）使用他汀类药物：动物实验显示，他汀类药物可通过抑制内皮细胞一氧化氮合酶的活性、抑制白细胞黏附和自由基的生成，进而预防ＡＲＤＳ的发生和发展，并改善肺毛细血管的通透性。其临床应用仍有待进一步大规模随机对照研究（ＲＣＴ）证实。２３ＡＲＤＳ肺保护性通气策略２３１个体化设置小潮气量通气小潮气量通气是ＡＲＤＳ病理生理改变的要求和结果。自１９９８年ＡＲＤＳｎｅｔ研究显示小潮气量（６ｍＬ／ｋｇ体重）显著降低ＡＲＤＳ患者病死率以来，小潮气量通气已广泛应用于临床。但ＡＲＤＳ患者由于病因、病变类型和病变累及范围不同，导致肺的不均一性，患者正常通气肺泡的数量和容积差异有统计学意义，随后的研究发现不是所有ＡＲＤＳ患者都适合６ｍＬ／ｋｇ体重的潮气量，提示ＡＲＤＳ潮气量设定需要个体化。依据气道平台压、肺顺应性和应变来个体化滴定潮气量可能更为客观。目前研究认为，潮气量６ｍＬ／ｋｇ体重时若气道平台压仍在２７４～２９４ｋＰａ以上，需考虑进一步降低潮气量；有研究发现，肺顺应性越好，患者所需潮气量越大；肺顺应性越差，所需潮气量越小；低功能残气量（ＦＲＣ）患者需要小潮气，而ＦＲＣ较高的患者则可能应给予较大潮气量。２３２肺开放策略肺开放策略（ｏｐｅｎｌｕｎｇａｎｄｋｅｅｐｌｕｎｇｏｐｅｎ）是ＡＲＤＳ肺保护性通气策略的基本组成。ＡＲＤＳ患者应在充分肺复张（ＲＭ）的前提下，采用适当水平的ＰＥＥＰ进行机械通气，这一观点已被广大临床医生接受。充分ＲＭ是应用ＰＥＥＰ防止肺泡再次塌陷的前提。实施ＲＭ应该考虑患者肺的可复张性。对高可复张性ＡＲＤＳ患者（可复张肺组织＞９％）应考虑相对积极的ＲＭ；对低可复张性ＡＲＤＳ患者ＲＭ可能会加重肺损伤。ＰＥＥＰ的滴定需要床边、实时、简便。ＡＲＤＳ患者应该使用高ＰＥＥＰ还是低ＰＥＥＰ仍存争议。近期的临床研究及荟萃分析均未得到阳性结果，可能与未区分ＡＲＤＳ病情的严重程度和肺可复张性高低有关，进一步分析显示中重度ＡＲＤＳ（氧合指数＜２００ｍｍＨｇ）使用高ＰＥＥＰ能改善患者预后。对于ＰＥＥＰ选择的方法仍存在争议，ＡＲＤＳｎｅｔ法、氧合法、ＰＶ曲线法、ＣＴ法等传统方法存在种种不足；肺牵张指数法（ｓｔｒｅｓｓｉｎｄｅｘ）随着软件的开发，也逐渐走近床边；跨肺压的实时床旁监测已成为可能，跨肺压导向的ＰＥＥＰ滴定为临床医生提供新途径；利用潮气量和膈肌电活动（ＥＡｄｉ）比值来滴定最佳ＰＥＥＰ，为ＰＥＥＰ选择提供全新的视角。２３３俯卧位通气是肺开放策略的必要补充ＡＲＤＳ病变分布不均一，重力依赖区更易发生肺泡塌陷和不张，相应地塌陷肺泡的复张较为困难。俯卧位通气降低胸膜腔压力梯度，减少心脏的压迫效应，以上效应对于轻中ＡＲＤＳ患者可能并不明显，还有增加并发症的风险，但对于重度ＡＲＤＳ患者（氧合指数＜１５０ｍｍＨｇ）长时间俯卧位通气（＞１６ｈ／ｄ）可以改善氧合，降低患者病死率。所以俯卧位通气是重症ＡＲＤＳ患者救治中很重要的救援措施之一。２３４高频震荡通气（ＨＦＯＶ）ＨＦＯＶ是重症ＡＲＤＳ患者顽固性低氧血症的救援措施之一。Ｍｅｔａ分析纳入了近１０年内的８项小型ＲＣＴ，ＨＦＯＶ组患者在治疗前３ｄ的氧合明显改善、病死率明显降低。但新近发表的两项ＨＦＯＶ治疗ＡＲＤＳ的大规模多中心随机对照临床研究（ＯＳＣＡＲ和ＯＳＣＩＬＬＡＴＥ）发现和保护性常规机械通气相比，早期应用ＨＦＯＶ并未能降低ＡＲＤＳ病死率，在ＯＳＣＩＬＬＡＴＥ研究中甚至因为ＨＦＯＶ组患者病死率高于对照组而终止了研究。后期分析发现这两项研究在ＨＦＯＶ机械通气设置方面都存在一定问题，且ＨＦＯＶ组镇静肌松药物和血管活性药物应用高于对照组。ＨＦＯＶ在重症ＡＲＤＳ患者中的应用还需要深入探索，甚至目前有学者认为ＨＦＯＶ不适于常规用于ＡＲＤＳ治疗。２３５体外膜肺氧合（ＥＣＭＯ）ＥＣＭＯ是重症ＡＲＤＳ患者的重要治疗措施。ＥＣＭＯ是通过体外氧合器长时间进行体外心肺支持，代替或部分代替心肺功能的支持治疗手段。一方面能够保证充分氧供给以及二氧化碳清除，另一方面ＥＣＭＯ的治疗突破了以往小潮气量－高碳酸血症的矛盾，使得重症ＡＲＤＳ患者在接受ＥＣＭＯ治疗期间可接受充分肺休息的机械通气策略（更低的潮气量、低呼吸频率和适当的ＰＥＥＰ），显著降低呼吸机相关肺损伤。此外，无泵的动静脉体外肺辅助（ｐＥＣＬＡ）也可安全有效地清除体内的二氧化碳，保障ＡＲＤＳ肺保护性通气策略的实施，但改善氧合能力有限。２００９年ＣＥＳＡＲ研究和澳大利亚、新西兰用ＥＣＭＯ治疗重症甲型Ｈ１Ｎ１流感并发ＡＲＤＳ患者的多中心研究显示，对病因可逆的严重ＡＲＤＳ患者，ＥＣＭＯ能明显降低患者病死率［。近期有研究探讨依据维持ＡＲＤＳ目标氧合的跨肺压来选择ＥＣＭＯ治疗时机。研究显示，以增加ＰＥＥＰ、维持目标氧合，吸气末跨肺压达到２.４５ｋＰａ以上即开始ＥＣＭＯ治疗，优于以平台压高于２.９４ｋＰａ为目标的ＥＣＭＯ治疗时机。由此可见，ＥＣＭＯ已成为重症ＡＲＤＳ患者的一线治疗，对充分ＲＭ、俯卧位通气、ＨＦＯＶ和ＮＯ吸入等措施仍然无效的ＡＲＤＳ，应早期应用ＥＣＭＯ，以跨肺压来指导ＥＣＭＯ治疗时机可能更客观。２３６神经调节辅助通气（ＮＡＶＡ）ＮＡＶＡ是具有肺保护作用的新型通气模式。越来越多的研究显示ＮＡＶＡ在肺保护方面有下列突出优势：（１）改善人机同步性，利用ＥＡｄｉ信号触发呼吸机通气，与自身呼吸形式相匹配。（２）降低呼吸肌肉负荷。ＮＡＶＡ能保持良好的人机同步性，且滴定合适的ＮＡＶＡ水平，从而提供最佳的压力支持，使得患者呼吸肌肉负荷显著降低。（３）有利于个体化潮气量选择，避免肺泡过度膨胀。ＮＡＶＡ采用ＥＡｄｉ信号触发呼吸机送气和吸（呼）气切换，通过患者自身呼吸回路反馈机制调节ＥＡｄｉ强度，从而实现真正意义的个体化潮气量选择。（４）增加潮气量和呼吸频率变异度，改善呼吸系统顺应性，研究表明ＮＡＶＡ潮气量大小的变异度是传统通气模式的２倍，更加接近生理。（５）有利于指导ＰＥＥＰ选择。由于ＡＲＤＳ大量肺泡塌陷和肺泡水肿，激活迷走神经反射，使膈肌在呼气末不能完全松弛，以维持呼气末肺容积，防止肺泡塌陷，这种膈肌呼气相的电紧张活动称为ＴｏｎｉｃＥＡｄｉ。动物实验中发现当ＴｏｎｉｃＥＡｄｉ降至最低的ＰＥＥＰ水平即为ＥＡｄｉ导向的最佳ＰＥＥＰ。２３７无创通气用于早期轻度ＡＲＤＳ治疗２０１２年的一项多中心随机对照研究显示，无创通气能够降低早期ＡＬＩ患者气管插管率（１／２１对７／１９，Ｐ０.０２），同时有降低住院病死率的趋势（１／２１对５／１９，Ｐ０.０２）。虽然该研究因样本数偏少（４０例）而受到质疑，但研究结果仍提示针对早期轻度ＡＲＤＳ患者，无创通气可作为有益的治疗尝试，避免此类患者的有创机械通气。无创通气还可用于ＡＲＤＳ患者的序贯性撤机。有研究表明，对机械通气原发病已经控制的ＡＲＤＳ患者，如ＰＥＥＰ＋压力支持（ＰＳ）≤２.４５ｋＰａ，氧合指数＞２００ｍｍＨｇ，并且吸氧浓度＜６０％，早期将有创通气转为无创通气能够降低患者的有创机械通气时间。２４影像学对ＡＲＤＳ诊断及治疗的意义影像学技术的不断进步增加对于ＡＲＤＳ病理生理改变和呼吸机相关性肺损伤的认识和理解，同时也促进了肺保护性通气策略的建立和实施。超声检查具有便捷、无创、可重复的优势，肺部超声检查体现了近年来重症超声的临床应用进展。有研究发现跨膈压和膈肌增厚率随着呼吸负荷增加而增加，两者显著相关。此外，在大量证医学研究的基础上，２０１２年重症肺部超声的临床应用指南发布。指南指出气胸的超声影像特征为：胸膜滑动征（ｐｌｅｕｒａｌｓｌｉｄｉｎｇ）消失、肺搏动（ｌｕｎｇｐ