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Ang-2与局灶节段性肾小球硬化关系研究进展(菩人丹超微粉对糖尿病大鼠视网膜Ang_2_TNF_表达的影响2012)一、血管生成素(Angiopoietin,Ang)家族简介血管生成素家族是近年发现的唯一一个含有受体激动剂和受体抑制剂的血管生长因子家族,Ang家族目前发现了四种同分异构体[4],即Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4,它具有相似的结构特点。Ang蛋白结构是由3部分组成:疏水性分泌信号肽、N端呈α螺旋卷曲结构域(CCD)及C端纤维蛋白原样结构域(FLD)。其中CCD能形成不同的寡聚化模式,与Ang多聚物的形成有关,而FLD具有高度的保守性,是与Tie-2受体结合的关键区域。家族中的每个成员均可与自身细胞膜上的酪氨酸激酶-2(Tie-2)进行特异性结合,从而参与生理性和病理性的血管生成。Ang-1和Ang-2是目前受到学者关注并研究较为成熟的两个因子。Ang-1是一种分泌型糖蛋白,分子质量约为7×104,由498个氨基酸组成。成熟的Ang-1由3个结构域组成,作用分别是介导单体间的同源多聚体连接、具有分泌型信号肽的特征和介导与Tie-2受体结合[5]。通常Ang-1分泌表达于血管内皮旁细胞如周细胞、血管平滑肌细胞、肿瘤细胞等细胞[6]。Tie-2是Ang-1唯一的受体,Ang-1结合Tie-2后使其发生磷酸化,通过一系列信号途径完成复杂的生理功能[7]。促血管生成素-2(Ang-2)是血管生成素(Angiopoietin,Ang)家族的一名成员,是近几年发现的一种多功能糖蛋白,该蛋白不仅含有受体激动剂,同时也含受体抑制剂。Ang-2是在1996年最早发现的,由MaisonpierrePC等于1997年成功克隆[8],其相对分子量约75kD,基因定位于8p23,全长共496个氨基酸,Ang-2主要见于血管内皮细胞,与Ang-1的氨基酸组成有60%的同源性,结构与Ang-1比较的类似,(包括8个的内含子和9个的外显子),其中1个的内含子位于铰链区的,有3个内含子插入螺旋-螺旋区,这两者的内含子均为150bp,区域中的4个内含子均分布在纤维蛋白区。Ang-2同样特意结合于Tie-2受体,但它并不引起受体的磷酸化,从而可以竞争性的阻断Ang-1的效应。因此Ang-2是Ang-1天然的拮抗剂,竞争性结合Tie-2受体。他们的区别的是Ang-2的卷曲样结构域和纤维蛋白结构域的交界处比Ang-1少一个半胱氨酸。因此,Ang-2的表达更为严格。Ang受体Tie-2属于跨膜型酪氨酸激酶受体,含有1122个氨基酸,该基因位于染色体9p21。Tie-2由Ig样区、表皮生长因子样区、纤连蛋白样区、跨膜区、激酶区组成。Tie-2具有酪氨酸激酶活性,是特异性表达于内皮细胞和某些造血祖细胞的酪氨酸激酶型受体,四种Ang均可与其结合,其胞外区是Ang-1和Ang-2共同的结合位点,胞内区有2个酪氨酸激酶结构域[7,10]。既往有研究发现Tie-2基因敲除小鼠和Ang-1缺失小鼠都死于血管重塑、成熟、稳定缺陷【2】WinderlichM,KellerL,CagnaG,etal.VE-PTPcontrolsbloodvesseldevelopmentbybalancingTie-2activity.CellBiol.2009May18;185(4):657-71.。现有报道发现Tie-2主要表达于血管内皮细胞和早期造血细胞[11]。关于Ang家族其余两个成员的文献报道不多,现已知Ang-3在鼠体内广泛表达,而Ang-4仅在人体肺组织发现有较高表达[9]。目前关于Ang-3和Ang-4在血管生成方面的报道较少,因此相关作用尚不清楚。参考文献[1]ZhangW,LiuH,Al-ShabraweyM,etal.Inflammationanddiabeticretinalmicrovascularcomplications[J].JCardiovascDisRes,2011,2(2):96-103.[2]CheungN,MitchellP,WongTY.Diabeticretinopathy[J].Lancet,2010,376(9735):124-136.[3]ArmuikA,AbramssonA,BetsholtzC.Endothelial/pericyteinteractions[J].CircRes,2005,97(6):512-523.[4]SatchellSC,MathiesonPW.Angiopoietins:microvascularmodulatorswithpotentialrolesinglomerularpathophysiology[J].JNephrol,2003,16(2):168-178.[5]ProcopioWN,PelavinPI,LeeWM,etal.Angiopoietin-1and-2coiledcoildomainsmediatedistincthomo-oligomerizationpatterns,butfibrinogen-likedomainsmediateligandactivity[J].JBoilChem,1999,274(42):30196-30201.[6]SuqimachiK,TanakaS,TaquchiK,etal.Angiopoietinswitchingregulatesangiogenesisandprogressionofhumanhepatocellularcarcinoma[J].JClinPathol,2003,56(11):854-860.[7]LoughnaS,SatoTN.AngiopoietinandTiesignalingpathwaysinvasculardevelopment[J].MatrixBiol,2001,20(5-6):319-325.[8]MaisonpierrePC,SuriC,JonesPF,etal.Angiopoietin-2,anaturalantagonistforTie2thatdisruptsinvivoangiogenesis[J].Science,1997,277(5322):55-60.[9]ValenzuelaDM,GriffithsJA,RojasJ,etal.Angiopoietins3and4:diverginggenecounterpartsinmiceandhumans[J].ProcNatlAcadSciUSA,1999,96(5):1904-1909.[10]FiedlerU,AugustinHG.Angiopoietins:alinkbetweenangiogenesisandinflammation[J].TrendsImmunol,2006,27(12):552-558.[11]OlinerJ,MinH,LealJ,etal.Suppressionofangiogenesisandtumorgrowthbyselectiveinhibitionofangiopoietin-2[J].CancerCell.2004,6(5):507-516.(血管生成素2在糖尿病肾病中的表达及与尿蛋白的相关性研究2011)二、Ang/Tie-2的信号传导途径Angiopoietins在许多疾病的血管发生方面起重要作用,促进血管发生、重塑、成熟和维持。Ang-1与内皮细胞上Tie-2受体结合后,后者可发生酪氨酸磷酸化,通过STAT、PI3K等下游信号传导通路调控内皮细胞增殖/凋亡,调节正常的内皮细胞生芽,迁移、趋化和聚集等功能,并且吸引VSMC、周细胞等血管周围细胞包围,通过细胞与细胞、细胞与基质等相互作用维持成熟血管结构和功能的完整性,调控正常血管新生。Ang-2对不同细胞上的Tie-2效应不同。在内皮细胞,Ang-2是Ang-1的天然拮抗剂3、4,与Ang-1竞争性结合Tie-2受体,不使Tie-2磷酸化而激活Tie-2,干扰Ang-1的正常生理调控作用而发挥病理生理效应,抑制血管周围细胞的积聚;而在成纤维细胞中,Ang-2则可以诱导Tie-2磷酸化。在最近肺血管内皮细胞的一项研究中显示病理状态下高表达的Ang-2可通过活化Rho激酶途径,破坏内皮细胞骨架,增加细胞间隙,损伤正常内皮细胞的屏障作用。但有研究显示Ang-2与Tie-2受体结合后可以激活某些下游信号通路,从而产生非Ang-2依赖性自身效应。内源性血管内皮生长因子(VEGF)在调节血管的生长和功能中有着重要作用,在肿瘤、缺血性损伤和慢性炎症性疾病及糖尿病5中的血管反应中起着关键作用。VEGF广泛表达于各种组织,它对血管生成的许多阶段都有影响,且与Ang-2间存在密切关系。当VEGF等促血管生成因子局部高表达时,Ang-2可拮抗Ang-1的生物活性,促进血管结构松弛,破坏血管完整性,影响内皮细胞之间及其与支持细胞之间的连接。当局部VEGF低表达时,Ang-2通过抑制Ang-1的血管稳定作用有助于血管的消退6。Ang-2与VEGF关系密切,Ang-2可以上调VEGF的表达,而高水平VEGF亦可促进Ang-2的血管损伤和病理性新生作用,二者在血管损伤及病理性新生上可能存在协同作用。但也有研究认为,Ang-2是弱受体Tie-2的激动剂和剂量依赖性受体Tie-2的拮抗剂,Ang-2只有在Ang-1缺失时才是Tie-2的激动剂4。三Ang在血管生成中的作用血管生成素(Ang)家族是一类促血管生成因子,Ang-1可促进内皮细胞的趋化、聚集、吸引周细胞包围,参与血管生成,维持血管稳定,抑制内皮细胞凋亡、炎症、渗出及白细胞粘附;Ang-2可促进血管出芽,增加血管通透性,在血管内皮细胞生长因子(VEGF)等促血管因子高表达时启动新生血管形成。Ang/Tie信号系统在胚胎时期血管生成有重要作用,Tie-2基因缺陷小鼠一般在胚胎发育的第9.5天到第10.5天死亡,并且发现在血管发生和血管网形成的初级阶段与正常胚胎没有明显差别,而是胚胎的血管成熟和稳定有显著障碍,初级毛细血管没有发育成复杂的血管网7。Ang-1可促进牛视网膜内皮细胞聚集成管状结构8。Hewett9等发现正常子宫内膜Ang-2表达总是高于Ang-1,月经过多者Ang-1比正常者下降甚至检测不到,而Ang-2的水平和正常者相近,Ang-1和Ang-2的比率下降超50%。在脑动静脉畸形中也可以检测到Ang-1和Ang-2的比率失调。Ang-2表达上调可以引起内皮细胞不能募集周细胞,抑制血管发生10。Sarah5等检测小鼠后肢股动脉结扎术后Ang-1和Ang-2的表达,后肢缺血手术后分别从第2、5、7天从内收肌提取mRNA,发现Ang2mRNA术后第2天比正常对照组上升7倍,而在第5天和第7天恢复到正常水平,Ang-2蛋白在术后的第2、5、7天表达均高于正常对照组,表明Ang-2蛋白的表达滞后于mRNA的表达;相反,Ang1mRNA在第2、5、7天的表达与正常对照组并没有明显的变化。在术前注射Ang-2抑制剂的小鼠在术后的第5天和第7天血供的恢复较差,在缺血组织中Ang-2抑制剂可以阻止新生血管形成,使血管细胞和细胞间的粘附分子及单核/巨噬细胞的表达降低,增加血管通透性,降低炎症细胞的渗透。提示Ang-2在动脉闭塞后的血供恢复早期有重要作用。Ang-1可抑制内皮细胞通透性增加和白细胞粘附,维持血管的稳定性和完整,从而抑制血管的炎性渗出,而Ang-2可破坏内皮细胞之间的紧密连接,增加血管通透性。Petes11等向含有内皮细胞的培养液中加入Ang-2后,内皮细胞的通透性增加50%,而加入VEGF的内皮细胞通透性则增加100%,同时加入Ang-2和VEGF的内皮细胞的通透性增加了300%。目前已经发现Ang-2在病理性血脑屏障破坏和肿瘤血管新生中有着重要的作用。Lee12等发现Ang-2通过抑制肿瘤血管周细胞的募集可以导致大量的肿瘤血管在24小时内消退,抑制肿瘤的血管生成、促进肿瘤凋亡从而抑制肿瘤的生长。他们
本文标题:Ang-2与局灶节段性肾小球硬化关系研究进展
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