B细胞淋巴瘤1例和鉴别诊断

王译2016-09-28钟xx，女，退休教师，65岁；主诉：确诊恶性淋巴瘤7年余，发热、乏力10余天；入院时间：2016-09-19。现病史患者7年余前（2009年6月左右）因“双侧腮腺肿大”、“右侧耳垂下包块”就诊于我院口腔科，最大3*4cm，查血常规示三系降低，后病理检查示“左侧腮腺B细胞恶性淋巴瘤”，于我院口腔科病房化疗：2009.12.10予以CHOP方案化疗（强的松30mgqdd1-d8，长春新碱2mgd1，d8，环磷酰胺1gd1，d8，表阿霉素40mgd1，d8）、2010.1.20、2010.3.1再次予以CHOP方案化疗，方案同前。出院后患者自诉病情稳定，未定期复查。现病史3月余前（2016年6月），患者无明显诱因出现发热，体温39.7°C，伴骨痛，腰背、股骨、骨盆为甚，伴乏力，就诊于当地医院，给予输液、输血治疗（具体药物不详）病情未好转，约于6月20日就诊于四川大学华西医院，查血提示“全血细胞减少”，骨髓活检示：不排除淋巴组织肿瘤；具体治疗方案不详，体温好转后出院（未化疗）。2月余前（2016年7月）患者外出后晕厥，就诊予广汉市人民医院，予以输液等治疗（有输血，具体不详），病情缓解后出院。10天余前，患者无明显诱因再次出现持续性发热，乏力，最高体温达39.6℃，患者就诊于敦煌石油职工医院，治疗后病情无明显改善，为进一步检查及治疗入院。病史简介既往史：有输血史；个人史：无特殊；婚育史：15岁/3～5天/30天/45岁；丈夫健康，生育2个儿子，体健。家族史：母病故（1993年死于心肌梗塞），父已故（2010年，具体死因不详）。PE：慢性病容，贫血貌，神志清楚，全身浅表淋巴结未扪及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平坦，未见腹壁静脉曲张，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，移动性浊音阴性。华西报告骨髓涂片（2016-06-24）：增生活跃，淋巴细胞比例增高，占55%，排查LPD。华西报告（2016-06-27）骨髓流式检查未见特殊异常。华西BM活检（2016-06-24）：造血组织与脂肪组织1:3；粒红比4-5:1，以分叶核粒细胞为主（MPO+）；巨核细胞1-2/HPF；三系细胞形态未见明显异常；另见多处小灶性淋巴细胞聚集；特殊染色（FOOT染色）：网状纤维中度增加（+）；病理诊断：骨髓造血细胞明显低下，尚不能排除肿瘤浸润可能。补充：免疫组化示多灶性分布的淋巴细胞多数为CD3+、CD5+的小淋巴细胞，其间散在分布CD20+、CD79a+之中等大小淋巴样细胞，CyclinD1-、CD10-、bcl-6-、mum-1-、CD23-、CD30-；尚不能完全排除淋巴组织肿瘤（B细胞淋巴瘤？）之可能，结合临床和流式。辅助检查白细胞0.86～1.65*10^9/L、血红蛋白78～88g/L、血小板28～50*10^9/L、N78%；凝血：未见异常；总胆固醇5.63mmol/L、甘油三脂2.01mmol/L；K3.4mmol/L；ALT37～41IU/L；AST67.5～110IU/L；BUN10.12mmol/L、Crea82umol/L；Uric388umol/L；铁蛋白1500.0ng/ml、维生素B12541.0pg/ml、叶酸5.74ng/ml；β2微球蛋白9.55mg/L、乳酸脱氢酶1081.00～2183IU/L；降钙素原0.16～0.57ng/ml；乙肝表面抗原阳性(+)、乙肝e抗原阳性(+)、乙肝e抗体阳性(+)、乙肝核心抗体阴性(-)；HBV-DNA5.91×10^7copy/ml；2次血培养阴性；辅助检查外周血淋巴细胞亚群：T4淋巴细胞数0.077*10^9/L、T8淋巴细胞数0.054*10^9/L、B淋巴细胞百分数0%、B淋巴细胞数0.00000*10^9/L、NK淋巴细胞数0.02957*10^9/L；EB-DNA阴性；既往（病理号2009-11355）组化（腮腺包块）：CD20-、CD79a+++、bcl-2±、bcl-6+、CD43+、CD45RO-、CD10++；考虑为B细胞性淋巴瘤；病理科加做的淋巴结免疫组化：CD23-、CD5+、CD79+、CyclinD1-、Ki-6730%；仍不能判定B细胞的亚型。BM涂片：干抽，混血；BM活检取材困难，主要为血凝块。辅助检查海思特流式：未见肿瘤细胞侵犯。辅助检查PET/CT（2016-9-24）：1、双侧腮腺淋巴瘤治疗后；双侧腮腺局部未见肿瘤复发；脾脏内多发结节最状FDG代谢异常增高影；右下颌头、枕骨斜坡、双侧肱骨、双侧桡骨、双侧锁骨、双侧肩胛骨、胸骨、双侧多肋骨、脊椎多椎体及部分附件、骨盆诸骨及双侧股骨上段多发结节状FPD代谢增高；符合淋巴瘤侵及。2、脑萎缩。3、双肺散在斑片索条影，FPD代谢增高，提示为感染性病变可能性较大。4、脊椎部分椎体骨质增生。5、全身其余部分未见异常。诊断1、非霍奇金淋巴瘤（B细胞性）；2、恶性淋巴瘤骨髓侵犯；3、继发性骨髓纤维化（中度）；4、肿瘤性发热；5、乙型病毒性肝炎（活动期）；6、肺部感染；7、骨质破坏；8、噬血细胞综合征？华西的BM活检：CD3+、CD5+、CD20+、CD79a+、CyclinD1-、CD10-、bcl-6-、mum-1-、CD23-、CD30-；中等大小淋巴样细胞；我院淋巴结活检：CD23-、CD5+、CD79b+、CyclinD1-、Ki-6730%+、CD20-、CD79a+++、bcl-2±、bcl-6+、CD43+、CD45RO-、CD10++。吻合：CD5+、CD79a+、CyclinD1-、CD23-；不吻合：bcl-6、CD10、CD20；病理科再次复核2009年的淋巴结标本：弥漫性较大的淋巴瘤细胞侵犯，淋巴结结构破坏，滤泡区不完整，生发中心受累，直径10-14um霍奇金淋巴瘤（WHO2008）TypicalimmunophenotypeforclassicalHodgkinlymphoma:CD15+,CD30+,PAX-5+(weak);CD3-,CD20-(majority),CD45-,CD79a-；Typicalimmunophenotypefornodularlymphocyte-predominantHodgkinlymphoma:CD20+,CD45+,CD79a+,BCL6+,PAX-5+;CD3-,CD15-,CD30-；HL形态：直径20～50um；背景细胞：非肿瘤性的小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、组织细胞、浆细胞、纤维母细胞和胶原纤维形成的混合性浸润背景中的单核的Hodgkin细胞和多核的R-S细胞组成的单克隆淋巴样肿瘤。淋巴结形态：弥漫性较大的淋巴细胞侵犯，直径10-14um，倾向于DLBCL。鉴别诊断：CLL/SLL典型CLL／SLL免疫表型CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、CD20dim+、sIgdim+、CyclinD1-；部分免疫表型不典型的CLL，比如CD23-/dim、sIgbright、CD20bright等，建议利用免疫组化和(或)荧光原位杂交(FISH)检测CyclinD1表达排除MCL；积分：4-5：CLL；3；排除CLL该患者：2-3分表型积分10SmIg弱阳性强阳性CD5阳性阴性CD23阳性阴性FMC7阴性阳性CD22/CD79b弱阳性强阳性鉴别诊断：幼淋PLLB-PLL幼淋巴细胞白血病：80%为B，20%T；老年患者，脾大而淋巴结不大；外周血淋巴升高，多100，幼淋55%；PLL外周血幼淋细胞必须超过55%，并排除CLL转化、CLL伴幼淋巴细胞增多（幼淋10%-55%：CLL变异型CLL/PLL）和伴t(11;14)的淋巴细胞增殖性疾病；B-PLL没有特异表型：膜免疫球蛋白（sIg），多为IgM+、IgM+/IgD+；强表达B如CD19、CD20、CD79a、CD79b、CD22、FMC7；20%CD5+；CD23多为阴性；CD5阳性者须警惕MCL可能；46%CD38+、57%ZAP70+；CD103-、CD11c-、CD25-、CD10-鉴别诊断：HCL/MCL/FLHCL毛白：全血细胞减少伴脾大；CD5-，高表达CD25、CD11C、CD103；部分HCL白细胞10～80*10^9/L；MCL：可表达CD5；不表达CD23；CyclinD1+；FL：90%FLI～II的t(14;18)；FLIIIb检出率减少（50%）；早期基因事件，导致bcl-2高表达；滤泡内IgH重排+、bcl-2（85%-90%）、bcl-6、CD10多+（生发中心）；60%CD10+；B细胞的CD19+、CD20+、CD22和CD79a+；CD5-；CD23+/-、CD43-，高表达表面免疫球蛋白；FLIII级CD10缺乏，但仍保留bcl-6。鉴别：边缘区淋巴瘤（MZL）边缘区淋巴瘤（MZL）分为3种亚型：结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT：胃40%、肠10%、肺14%、皮肤11%、眼及附属器12%、甲状腺4%、乳腺4%）；脾边缘带淋巴瘤（SMZL）和淋巴结边缘带（NMZL）；MALT分为胃MALT和非胃MALT；MZL：t(11;18)；t(1;14)；t(14;18)；t(3;14)淋巴计数增高；贫血、血小板减少CD20+、CD22+、CD24+、CD27+、FMC7+、CD79b+；50%表达CD11c、30%表达CD23、25%表达CD25、20%表达CD5、少于10%表达CD103；CD5和CD23不共表达；CLL积分系统SMZL0-2分。其他检查CLL治疗前评估：染色体核型和荧光原位杂交(FISH)技术；del(17p)(p53基因缺失)预后最差；del(11q)(ATM基因缺失)预后不良；免疫球蛋白重链可变区基因(IGHV)突变、CD38和ZAP70；CLL分子突变(SF381、NOTCHl等)；del（13q）；基因突变（p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88）、CD38、ZAP70及CD49d表达等。CLL预后因素：预后良好预后不良IgVH2%突变2%突变ZAP-70（20%为阳性）-+CD38-+FISH正常，13q-17p-、11q-，复杂核型，+12？CLLwithoutdel(11q)ordel(17p)/TP53mutation：Age70ywithoutsignificantcomorbiditiesIbrutinib(category1)、Idelalisib+rituximab(category1)、IdelalisibChemoimmunotherapyFCRPCRBendamustine±rituximabFludarabine+alemtuzumabR+CHOP(rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisone)OFARc(oxaliplatin,fludarabine,ecytarabine,rituximab)Ofatumumab、ObinutuzumabLenalidomide±rituximabAlemtuzumab±rituximabHDMP+rituximab复发/难治DLBCL治疗1、R+auto-HSCT(BEAM)v.s.RICallo-HSCT；2、BCR信号阻断剂/BTK抑制剂：ibrutinib3、新CD20抗体：奥法木单抗(ofatumumab)、Obinutuzumab(GA101)4、CD79b抗体:微管阻断剂DCDS4501A；5、脂质体：硫酸长春新碱脂质体、盐酸多柔比星脂质体；6、mTOR受体抑制剂：依维莫司(Everolimus)、替西莫司(Temsirolimus)；7、肿瘤微环境