CAI-21三体

21-三体综合征(21trisomysyndrome)南华大学附属湘潭医院谭澹21-三体综合征又称先天愚型或Down综合征，属常染色体畸变；是最早被描述的，最常见的染色体疾病。发生率活婴中为1/600~1000；实际上发生率还高，因约有一半以上病例在胎儿早期即自行流产。病因21号染色体三体是生殖细胞在减数分裂过程中，由于某些因素的影响发生不分离所致。发生率与母亲关系明显，可能与卵细胞衰老有关，易发生21号染色体不分离。母亲妊娠时的年龄影响随孕母的年龄增大而发生率增高遗传因素、化学药物病毒感染、放射线照射自身免疫性疾病等因素有关主要临床特征智能低下体格发育迟缓特殊面容其它畸形智能落后所有患儿均有不同程度的智力低下；体格发育迟缓身材矮小、身高、体重低于正常；骨龄落后于年龄，出牙延迟，出牙顺序不正常；运动机能发育落后，坐、立、走均较正常小儿晚；特殊面容头短小，面圆而扁平，眼距宽；眼裂小，眼外眦上斜，眼睫毛稀疏而短；鼻根低平（由于鼻粱骨发育不良），鼻短、鼻孔上翘；嘴小唇厚，舌厚、舌伸，流涎；腭弓高，有的有唇裂、腭裂；耳小而圆，耳轮上缘折叠，耳垂小；肌张力低下四肢关节柔软，可任意攀翻；腹膨隆，可有脐疝；四肢异常四肢短，手指粗而短；小指中节和末节指骨发育不良，小指尤短且向内弯曲；其它畸形皮肤纹理异常手掌褶纹正常型：远侧与近侧横褶纹互不相连，正常人占85%~88%；手掌纹的几种类型猿线（simianline通贯手）：远侧与近侧横褶纹连成一线，贯通全掌，正常人中约占5%~8%。50%Down综合征儿童有单侧或双侧的通贯手（猿线）其它型：过渡Ⅰ（transtionaltypeⅠ.桥贯手）过渡Ⅱ（transtionaltypeⅡ.叉贯手）悉尼型（sidneyline.中贯手）手掌t点（即轴三射）移向掌心正常人t点靠近腕部，正常人atd角≈41°Down综合征儿童t点移向掌心atd角增大，＞58°指纹异常正常人（足）拇趾球部胫侧弓形纹0.5%；Down综合征儿童约占7%；正常人小指应有二条褶纹，（足）拇趾弓形纹弓凹应当朝向拇趾侧；Down综合征儿童小指只有一条褶纹；伴发畸形50%Down综合征儿童中可有先天性心脏病，依出现多少顺序为：房室联全通道室间隔缺损房间隔缺损动脉导管未闭法洛四联症等消化道畸形：食管气管瘘、膈疝、幽门狭窄、环状胰腺、十二指肠狭窄、巨结肠、肛门闭锁、直肠脱垂生殖系统畸形：Down综合征男性外生殖器发育异常，可有隐睾、小阴茎，无生育能力；Down综合征女性性成熟较晚，少数有生育力。其他免疫功能低下，易患各种感染；白血病的发生率比正常人群增高10~30倍；癫痫发作；先天性甲状腺功能减低的发生率为6%。（高于正常人群）细胞遗传学检查与遗传咨询染色体核型分析可分为三型，其遗传方式亦有不同：标准型易位型嵌合型标准型：47，XX（或XY）+21染色体总数为47个，一个额外的21号染色体；因亲代，多数为母亲的生殖细胞在减数分裂时染色体不分离所致；47，XX（或XY）+21染色体核型为90%-95%；一卵性双胎中如一胎是21-三体综合征，另一胎100%也是21-三体综合征；二卵性双胎时，二胎都是21-三体综合征的机会只有30%；双亲的染色体并无异常，也无家庭史，再发风险为10%。易位型46，XX（或XY）-14，+t（14q，21q)易位型约占Down综合症2.5%~5%；常有二种类型，即D/G易位和G/G易位；其中D/G易位发生率较高，多为罗伯逊易位，亦称着丝粒融合。D/G易位D组的染色体，多为14号（少数为13号或15号）与G组的21号发生易位t(Dq21q);即14号与21号染色体的短臂断裂丢失，21号染色体的长臂易位到14号染色体的长臂。此型患儿染色体总数正常，但缺少一条正常的14号染色体，代之以14号和21号长臂形成的易位染色体,其21号染色体，仍具三体性；此种D/G易位型半数为散发性,半数为遗传性；遗传性的易位染色体来自亲代携带者,多为母亲,携带者的核型为45,XX,-14,-21,+t(14q，21q)；其染色体总数虽少一条,但丢的是14号和21号的短臂；因基因物质基本上无增减,称平衡易位,母表型正常；多有自然流产史,子代发病率理论上是1/3,实际为10%左右。G/G易位有二种形式21与22号染色体易位核型为46,XX(或XY)-22,+t(21q,22q)G组中的21号或22号染色体发生易位两个21号染色体着丝粒融合形成等臂染色体核型为46,XX(或XY),-21,+i21qG/G易位，仅5%为遗传性，绝大多数为散发性，双亲之一若为21/22易位携带者，子代发病情况与D/G易位相似。142114/211421142114211414/2121142114/21142114/2114142114/2114212114211421142114/21142114142114/2121死亡死亡死亡正常携带者21-三体D/G易位风险率若母亲为21/21易位携带者，子代发生先天愚型的频率为100%，因其配子为21/21，或del21,与正常配子结合只有两种情况，即21三体或者21单体，前者为患者，后者为死亡。21/21易位携带者遗传方式嵌合体型染色体组核型为47，XX(或XY)+21/46，XX(或XY)约占2%~4%，体内有两种或两种以上的细胞株，一株正常，一株为21-三体细胞，是因受精卵在早期分裂过程中染色体不分离所引起。临床表现轻重随正常细胞所占百分比而定。典型病例诊断与鉴别诊断对典型病例，根据其特殊面容，皮肤纹理形态，智力低下可临床初步诊断；对嵌合体型、新生儿或症状不典型的智力低下患儿进行染色体核型分析鉴别；所有的21-三体综合征都需要进行染色体核型分析确定诊断。先天性甲状腺功能减低症鉴别重点：先天性甲状腺功能减低症生后有嗜睡，哭声嘶哑、喂养困难、腹胀、便秘、舌大而厚，但无21-三体综合征的特殊面容，可检测血清TSH、T4和核型分析进行鉴别。鉴别诊断产前诊断高危孕母：羊水细胞、绒毛膜细胞、脐血细胞染色体检查→确诊三联筛查：孕中期（15~21周）血清标记物甲胎蛋白（AFP）游离雌三醇（FE3）绒毛膜促性腺激素（HCG）异常结果：AFP↓、FE3↓、HCG↑检出率48%~83%，假阳性率5%；计算危险度：结合孕母年龄；治疗尚无有效治疗方法；以教育训练为主，注意预防感染；校正畸形。预后本病患儿体弱多病，平均寿命短。Penrose调查资料：1929年为9岁1947年为12岁1963年为18岁现有资料表明有8%患者寿命超过40岁，2.6%的超过50岁。平均寿命有增加的原因与医疗护理的改进有关。大多数患儿经过教育和训练能够生活自理，其中许多患儿能够从事简单的工作。苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU)为常染色体隐性遗传病我国发病率1/16500生化基础：肝脏苯丙氨酸代谢途径酶缺陷导致苯丙氨酸代谢障碍后果：①体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大量堆积，损伤神经系统；②大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、苯乳酸从尿中排出；临床表现：智力低下、癫痫发作和色素减少；发病机制苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。正常儿童每日需要苯丙氨酸摄入量为200~500mg，其中1/3合成蛋白质，2/3在肝脏代谢转化为酪氨酸。苯丙氨酸代谢途径经典型PKU（PAH缺乏）发病机制非经典型PKU（BH4缺乏）发病机制苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴胺BH4黑素去甲肾上腺素肾上腺素同型香草酸（从尿中排出）PAH苯丙氨酸羟化酶BH4四氢生物蝶呤经典型PKU（PAH缺乏）发病机制苯丙氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴胺BH4黑素去甲肾上腺素肾上腺素同型香草酸（从尿中排出）苯丙酮酸苯乳酸2羟苯乙酸苯乙酸非经典型PKU（BH4缺乏）发病机制苯丙氨酸酪氨酸PAH多巴多巴胺黑素去甲肾上腺素肾上腺素同型香草酸（从尿中排出）苯丙酮酸苯乳酸2羟苯乙酸苯乙酸BH4BH4BH4四氢生物蝶呤4а-甲醇胺BH2色氨酸5-羟色胺酸5-羟色胺5-羟基吲哚乙酸（从尿中排出）6丙酮酰-四氢蝶呤三磷酸二氢新蝶呤三磷酸鸟苷(GTP)生物蝶呤原生蝶呤新蝶呤DHPRSR6-PTSGTPCHTHTPHPCDPCD:蝶呤-4а-甲醇胺脱水酶TPH:色氨酸-5-羟化酶DHPR:二氢蝶呤还原酶GTPCH:三磷酸鸟苷环化水解酶PAH:苯丙氨酸羟化酶SR:黑蝶呤还原酶6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶BH2:二氢生物蝶呤TH:酪氨酸羟化酶BH4:四氢生物蝶呤临床表现经典型PKU：占95%~99%，出生时可无任何临床表现，通常3~6个月初现症状。重症患儿生后一周可出现症状，如吸吮差，自主运动减少等；非经典型PKU：占1%~5%，神经系统症状出现早且更为严重；重度6-PTS缺乏症早产率较高，出生体重较低；未经治疗PKU患者所生子女经典型PKU临床表现中枢神经系统症状：小头、智力低下，表情呆滞、语言发育落后、行为异常、多动，1/4可有癫痫发作，肌痉挛，少数肌张力增高或腱反射亢进；外貌：毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，蓝眼珠，湿疹，尿液汗液散发鼠尿臭味；非典型PKU临床表现发病率：占PKU1%~5%神经系统症状：出现早且更为严重，智力严重低下，四肢肌张力增高或减低，手足徐动，震颤，角弓反张，顽固性惊厥发作；余症状同经典型PKU。未经治疗PKU患者所生子女小头畸形、智力低下、生长落后、心脏畸形实验室检查PKU典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治疗。新生儿期筛查酶学诊断血浆苯丙氨酸浓度测定尿蝶呤图谱分析尿筛查DNA分析血浆游离氨基酸分析尿液有机酸分析头颅CT和MRI脑电图新生儿期筛查A:Guthrie细菌抑制试验（半定量测定）喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。阳性者（血苯丙氨酸＞0.24mmol/L），宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；B:串联质谱仪筛查：测血苯丙氨酸浓度酶学诊断PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAH活性，临床少用．经典型PKU：PAH活性仅为正常0~4.4%；高苯丙氨酸血症：PAH活性为正常1.5%~34.5%；非经典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活性的检测可采用外周血红细胞、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。血浆苯丙氨酸浓度测定正常血phe浓度为0.06~0.18mmol/L(1~3mg/dL),若血phe＞1.2mmol/L，可确诊PKU；若血phe浓度在0.24~1.2mmol/L之间，行苯丙氨酸负荷试验。苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸100mg/kg结果判断：血phe＞1.2mmol/L，为经典型PKU；血phe仍为0.24~1.2mmol/L，则为高苯丙氨酸血症。苯丙氨酸负荷试验血浆苯丙氨酸浓度测定联合负荷试验：口服L-Phe100mg/kg，3小时后口服BH4200mg/kg，分别于0分钟、服Phe后3、7、11小时后各抽血一次测Phe浓度。结论：经典型PKU：血浆Phe浓度不受BH4负荷的影响，Phe轻度下降；非经典型PKU：口服BH4后Phe明显下降。尿蝶呤图谱分析新蝶呤（Neo）生物蝶呤（Bio）N/BBH4PAH缺乏型（经典型PKU）↑↑→DHPR缺乏型PKU↑↓6-PTS缺乏型PKU↑↓↑GTPCH缺乏型PKU↓↓→应用高压液相层析（HPLC）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量尿筛查对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差；尿三氯化铁试验：新鲜尿液5mL中加入几滴10%FeCl3；阳性：反应呈蓝绿色尿2，4-二硝基甲苯试验（DHPH）试验：阳性：黄色沉淀阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。DNA分析应用染色体原位杂交技术PHA基因定位于21q22-24.1，突变位点达300种以上，最常位于外显子7；GTP-PH基因定位于14q22.1-22.2；DHPR基因定位于4p15.3；6-PTS基因定位11q22.3-23.3血浆游离氨基酸分析清晨空腹采血标本2mL，立即分离血清后置-80℃冰箱保存待检。可鉴别其他