Ch08器官发生(三)循环消化呼吸泌尿与生殖.

第八章器官发生（三）循环、消化、呼吸、泌尿与生殖第一节心血管系统的发生心血管系统的发生包括心脏、血管的形成以及血细胞的生成。心血管系统由中胚层分化而来。心血管系统是发育过程中最先行使功能的系统，而心脏是第一个行使功能的器官。一、心脏的发育心脏发育的主要阶段：心脏原基的形成（预定心脏形成细胞通过原条迁移形成心脏原基）。心脏形成细胞的分化。两个心脏原基合拢形成心管。心脏腔室的分隔，心脏四腔形成。1.心脏原基的形成两栖类、鸟类和哺乳类的心脏发育起源于位于身体两侧成对的预定心脏形成区（心脏原基，heartrudiments），两个心脏形成区独立发育，在心脏发育的后期融合形成心脏。羊膜动物胚胎的预定心脏细胞在早期原条中发生，紧随亨氏节之后，向下大约延伸到原条的一半。预定心脏细胞通过原条迁移，在亨氏节侧面同一水平面形成两组中胚层细胞。早期鸡胚心脏细胞起源于原条，原条的前后轴模式在心内膜和心肌外膜上可见。动脉干心室心球静脉窦随后预定心脏细胞在内胚层和外胚层之间向胚胎中部移动，当预定心脏细胞到达消化管前端侧壁时，迁移停止。定向迁移的信号似乎是前肠的内胚层提供：预定心脏细胞与内胚层表面保持紧密接触。迁移的方向似乎为内胚层决定，内胚层与心区细胞运动有关的成分是由前到后呈梯度分布的纤连蛋白（fibronectin）。最终在亨氏节侧面同一水平的位置形成马蹄形的心脏形成中胚层（心脏原基）心脏原基的位置：位于侧板中胚层的脏壁侧（横切图）2.心脏形成细胞的分化分子调控：内胚层组织和原条对于心脏肌肉细胞的形成起到一定程度的诱导作用。在前部内胚层表达的Cerberus蛋白和BMP2可能是心脏形成细胞的诱导因子，它们通过诱导其临近心区细胞的Nkx2-5转录因子的表达而使这些细胞变成心脏形成细胞。Nkx2-5在心脏发生中的作用在不同种属之间都相当保守。人的Nkx2-5基因的突变将导致先天性心脏发育缺陷。Nkx2-5指导中胚层的细胞变成心脏细胞需要激活许多相关的下游转录因子，特别是GATA家族蛋白和MEF2家族蛋白。通过这些转录因子的共同作用，从而激活了心脏肌肉的特异蛋白的表达。心区细胞命运的限定是一个渐进的过程，心室的细胞首先得到限定，然后才是心房的细胞。中胚层CerberusBMP2（内胚层）Nkx2-5心脏形成细胞心肌细胞GATAMEF2心脏形成细胞分化的分子调控：形态发生中的细胞分化：两个心脏原基的细胞各自独立发生心肌细胞的分化。心脏原基细胞表达N-cadherin，并向一起迁移，组成了成心上皮层。然后上皮内的一小部分细胞下调N-cadherin的表达，并从上皮分离，形成心内膜。剩余的上皮细胞形成心肌层。至此，预定心脏细胞形成一个双壁管，里面一层为心内膜（endocardium）外面一层为心肌外膜（epimyocardium）。心内膜形成心脏内层衬里，心肌外膜形成心脏肌肉层，为机体终生泵血。心脏形成中胚层包含三种细胞类型的前体心脏原基N-cadherin成心上皮心内膜-N-cadherin心肌外膜心脏内的内皮细胞心内膜垫细胞心房肌细胞心室肌细胞浦肯野纤维心脏形成细胞的分化：3.心管的形成随着神经胚形成的不断进行，脏壁中胚层形成皱褶将前肠包裹。脏壁中胚层向内形成皱褶的运动将心脏两个双壁管带到一起，最终心肌外膜合并成一根管。两个心内膜短时间内位于同一个腔内，但它们终将融合在一起。至此，原先成对的体腔合并成一个，心脏位于其中。阻止侧板中胚层的合并将导致发生心脏断裂（cardiabifida），即在身体两侧形成分裂的心脏。鸡胚心脏的形成1。A，25小时；B，26小时鸡胚心脏的形成2。C，28小时；D，29小时心管形成过程中，Xin蛋白染色示预定心肌细胞的发育命运。A，左右心原基融合形成一根心管；B，阻止侧板中胚层的合并将导致发生心脏断裂（cardiabifida）。心脏形成的下一步是心内膜管融合，形成单个心管。心内膜后端未融合的部分成为卵黄静脉（vitellineveins）进入心脏的通路。卵黄静脉从卵黄输送营养物质到静脉窦（sinusvenous）。血液在心脏和血管中流动：血液通过心脏的瓣膜进入心脏的心房区（atrialregion），而动脉干（truncusarteriosus）的收缩使血液加速流入主动脉（aorta）。心脏收缩的起搏器是静脉窦，即使在复杂的瓣膜形成之前心脏就能泵血。4.心脏腔室的分隔最初的心脏是具有一个心房和一个心室的双腔管。当心肌细胞产生一种因子（可能是转化生长因子β3）导致毗邻的心内膜细胞脱离并进入两者之间含有丰富透明质的心胶质（cardiacjelly）时，心内膜垫（endocardialcushion）形成，把心脏双腔管分成左右房室管。同时原始心房被向心内膜垫生长的两个心房隔膜分隔开。心室的分隔是由向心内膜垫生长的心室隔膜完成的，至此心脏变成4个腔的结构。人胚胎心腔的形成。A，4.5周人胚胎心脏切面；B，出生前人胎儿心脏切面图人心脏发育图解人胚胎发育至15天时，心脏原基形成新月状（马蹄形），此时心脏的主要区域已发生特化；马蹄形的两臂沿身体中线合拢，形成心管，形成各腔室沿身体前后轴排列的模式。人心脏形成图解经过弯曲（looping）心脏腔室的排列已接近它们最终的位置；以后的发育过程中心脏四腔的模式逐渐形成，心房和心室之间形成瓣膜。人3周龄胚胎心腔的形成二、血管的形成血管形成是生理限制、物理限制和进化限制协调统一的产物。由中胚层形成血管称为血管形成（vasculogenesis）形成血管的中胚层（鸡）：脑区轴旁中胚层：形成头部血管。脏壁中胚层：它们移居到内脏器官、肠和主动脉基底部，形成全身大部分血管。血管形成方式：血管发生和血管生长胚胎发育早期的六对弓动脉最终退化或演化为颈总动脉、锁骨下动脉、主动脉弓和动脉导管等结构胎膜形成1.血管发生（vasculogenesis）血管发生是指血管从侧板中胚层的从头形成过程。最早的血管发生是在人胚胎发育至第2周左右，在卵黄囊壁的胚外中胚层细胞分化为生血管细胞(hemangioblast)，这些细胞是血管和血细胞的前体细胞。这些细胞聚集形成血岛（bloodisland)，血岛内部的细胞形成造血干细胞(hematopoieticstemcells)，外部细胞则形成成血管细胞(angioblast)。血管形成首先见于卵黄囊壁上，未分化的间质细胞分化为生血管细胞。血管形成细胞簇（血岛）的形成血岛中央细胞形成造血干细胞，将分化形成胚胎的各种血细胞；外层细胞形成成血管细胞，分化形成毛细血管的内皮细胞。然后，相邻血岛的毛细血管的内皮细胞相互连接，形成最初的毛细血管丛（primarycapillaryplexus)。毛细血管网络在胚胎的许多器官中独立发生，并相互连接构建胚胎循环体系。2.血管发生的调控因子有3种生长因子参与了血管发生的起始。FGF：对于脏壁中胚层限定为血管生成细胞其关键作用。VEGF（血管内皮生长因子）：对于成血管细胞的分化、增殖和血管内皮细胞的形成都有重要作用。Ang1（angiopoietin-1,血管生成素1）：对于血管内皮细胞和平滑肌样周细胞之间的相互作用发挥重要作用，促进内皮细胞粘附在周细胞表面形成血管。小鼠VEGF突变体的卵黄囊不能发生血管，小鼠死于早期胚胎发育。3.血管生长：已经形成的血管网络被重塑，进一步精细化的过程。包括已经形成的血管的延伸和分支，毛细血管的重塑、生长、连接和融合等过程。首先，VEGF作用于新形成的毛细血管网，降解其细胞外基质，使内皮细胞之间接触变得疏松，暴露的内皮细胞分裂增殖并可以向外生长、分支形成新的血管。疏松的连接还可以使相邻的毛细血管之间发生融合，形成更大的血管，如动脉和静脉。血管发生和血管生长：在血管发生中成血管细胞装配成简单的管，然后这些管在血管生长过程中延长，包括血管的延伸、分支和生长。毛细血管网与动脉和静脉连接的建立初级毛细血管丛中有两类不同的内皮细胞：细胞膜表达EphrinB2：动脉细胞膜表达EphrinB4（B2的受体）：静脉通过两种方式发挥作用：在动脉末端毛细血管和静脉末端毛细血管的交界处，确保动静脉毛细血管的连接；确保血管融合只发生在同种类型的血管之间。动静脉末端毛细血管连接处，只有EphrinB2和EphrinB4之间能发生，同型分子不能连接，而血管融合时只能同型分子之间发生融合。在肢芽、肾、大脑和骨等器官组织中，通过重新导向已经形成的血管到自身组织生长，形成血管网络。血管生长对任何组织的生长，包括肿瘤的生长都是至关重要的。肿瘤分泌血管生长因子，使血管改变方向进入自身。抑制血管生长因子的形成可能有助于阻止肿瘤的生长和转移。鸡胚翅芽早期发育时血管系统的形成鸡前肢区分泌血管形成因子，促进已有血管内皮细胞的有丝分裂，并迁移到前肢芽内。VEGF也能促进内皮细胞从器官表面现存血管中迁移到前肢器官中。四肢血管化的程度和肢芽中VEGF水平相关，VEGF表达的时空模式与血管进入肾和大脑的时间和地点非常一致。鸡胚翅芽早期发育时血管系统的形成（血管生长）1上肢芽的血管可能是从主动脉上出芽生长而来。逐渐形成中央的动脉（后来成为锁骨下动脉，负责肢芽营养和氧气的供应；前端和后端边缘静脉由前后的毛细血管网融合形成，负责将血液运回心脏。三、血细胞的发育1.干细胞的概念干细胞（stemcell）是能够保持胚胎细胞特性，大量增殖以产生更多的干细胞（自我更新）和更多的分化细胞的细胞群，它们在成年体内连续不断地经历进一步的发育和分化。血细胞的形成起源于多能造血干细胞。血细胞发生是多能造血干细胞经增殖、分化、发育成为各种成熟血细胞的过程。2.血细胞的发育2.1血细胞发生的位置人的血细胞最早就是在胚胎卵黄囊壁的血岛中生成（第2周），胚胎发育至第6周时，从卵黄囊迁入肝脏的造血干细胞开始造血，第4-5个月，脾内的造血干细胞增殖分化产生各种血细胞，胚胎后期到成体，骨髓是主要的造血器官。2.2多能造血干细胞产生所有类型的血细胞Till和McCulloch（1961）证实了多能造血干细胞的存在。多能造血肝细胞首先生成各种血细胞的原始细胞（造血祖细胞）。并最终分化为红细胞、白细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）、血小板、肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、破骨细胞、和T、B淋巴细胞。最早的多能造血干细胞是CFU-M,L（colony-formingunitofthemyeloidandlymphoidcells,髓系和淋巴细胞克隆形成单位）它能产生CFU-S细胞（血细胞）和CFU-L细胞（淋巴细胞），两者都是多能干细胞，它们的后代能分化成大量不同类型的细胞。CFU-S形成的直接后代是限制系（lineagerestriction）干细胞，每个细胞除更新自己外只能产生一种类型的细胞。哺乳类血细胞和淋巴细胞的起源模型2.3血细胞发生的调节多种细胞因子调控血细胞的发生：CFU-M,L和CFU-S的增殖分化依赖转录因子SCF（Stemcellfactor，干细胞因子）。缺少SCF的小鼠将死于血细胞及淋巴细胞缺乏。有些造血生长因子（如IL-3）可以刺激较原始干细胞的分裂和成熟，使所有类型的血细胞数量增加。另一些生长因子只能刺激特定的细胞系细胞分裂和成熟。细胞对生长因子的反应能力取决于细胞表面是否存在生长因子受体。四、胎儿血液循环脐静脉脐动脉降主动脉肝肺动脉动脉导管下腔静脉右心室右心房肺静脉右心房左心房上腔静脉左心室头部上肢静脉主动脉头部上肢动脉胎儿心脏中血流的方向动脉导管卵原孔由脐静脉汇集来的富含营养和氧气的血液经下腔静脉入右心房，大部分血液经卵原孔流入左心房，经左心室泵入主动脉。一部分血液经颈动脉和锁骨下动脉入头部和上肢，一部分血液入降主动脉入身体下部和卵黄动脉。由上腔静脉流回的含氧气和代谢废物的血液经右心房入右心室，少量经肺动脉流入肺部，大量血液经肺动脉与主动脉之间的动脉导管入降主动脉。新生儿肺的扩张形成压力变化致使胎儿的血流方向发生变化，卵原孔关闭，动脉导管闭锁消失，脐血管退化，从而开始独立的循环。第二节消化系统