CKD矿物质骨代谢异常

DisclosureStatementThecontentandclinicalrecommendationswiththebestevidenceavailablefromallsourceswhichIaminvolvedwillpromotequalityorimprovementsinhealthcareandwillnotpromoteaspecificproprietarybusinessinterestofacommercialinterestinnature.Iwillupholdacademicstandardstoensurebalance,independence,objectivity,andscientificrigorinmyroleintheplanning,development,orpresentationofthisCMEactivity,includinganypresentationoftherapeuticoptions.Thecontentwillbewell-balanced,evidence-based,unbiased.IwillinformlearnerswhenIdiscussorreferenceinvestigationaloroff-labeluseoftherapeuticagentsorproduct.CKD患者磷管理面临的挑战DonaldAMolony,MDDistinguishedTeachingProfessorofTheUniversityofTexas核心问题•哪些证据显示CKD加重人体磷负担会导致心血管疾病？•哪些证据显示CKD相关的磷代谢紊乱会诱发CKD-MBD？•临床常规血磷检测是否能帮助鉴别高风险CKD患者？•哪些证据显示减轻磷负担可以改善临床结局？不同CKD分期下的预期寿命(来自加拿大的数据)Gansevoortetal.Chronickidneydiseaseandcardiovascularrisk:epidemiology,mechanisms,andprevention.TheLancet2013;382:339-352不同CKD分期下的死亡原因图3：各个CKD分期的死因（来自白种人的数据）（A）eGFR分期（B）蛋白尿分期。各分期数据基于2000-2005年WHO世界平均水平校正年龄和性别。RRR：肾替代治疗Gansevoortetal.Chronickidneydiseaseandcardiovascularrisk:epidemiology,mechanisms,andprevention.TheLancet2013;382:339-352可以改善生存率和降低心血管疾病风险的潜在干预手段•减少蛋白尿•RAAS阻滞剂•控制高血压•纠正脂代谢异常•控制磷负担的加重•管理CKD-MBD引起的全身性效应RAAS研究中的汇总相对死亡风险延缓CKD和对死亡的后续作用：一项系统回顾和荟萃分析KhanUA,GargAX,ParikhCR,CocaSG(2013).PLoSONE8(8):e71784.doi:10.1371/journal.pone.0071784他汀治疗对慢性肾脏病患者的益处与危害：一项系统回顾和荟萃分析AnnInternMed.2012;157(4):263-275.doi:10.7326/0003-4819-157-4-201208210-00007他汀治疗与安慰剂或无治疗相比对不同分期的CKD患者全因死亡/心血管死亡和主要心血管事件的影响。CKD=慢性肾脏病.*“Subsets”定义为研究中未接受透析治疗的CKD患者亚组或接受不同类型透析方式（血液透析或腹膜透析）的队列的数据图例说明:Danese:血透患者长期达成KDOQI靶目标和死亡风险Ca=钙;CI=置信区间;HR=危险比;KDOQI=肾脏病预后质量倡议;PTH=甲状旁腺激素;P=磷.一项队列研究中各指标控制在靶目标的季度数和死亡风险控制在靶目标的时间：控制在靶目标的季度数与死亡风险PTH、钙和磷控制在靶目标的季度数的危险比（HR）和95%CI括号内的数值代表基线时的患者比例DaneseMDetal.ClinJAmSocNephrol.2008;3(5):1423-1429.第一年内控制在靶目标的季度数（患者百分比）0.500.751.001.251.501.752.00相对危险度（RR）PTH1of4(56%)2of4(20%)3of4(14%)4of4(10%)1.341.201.121.001.001of4(33%)2of4(18%)3of4(22%)4of4(27%)钙1.161.151.001of4(45%)2of4(19%)3of4(19%)4of4(17%)磷1.001.621.481.41N=17828全因死亡/心血管死亡与血请磷、PTH和钙水平的关系分析Palmeretal.JAMA.2011;305:1119-1127血透患者中矿物质代谢异常和死亡风险BlockGAetal.JAmSocNephrol.2004;15(8):2208-2218.矿物质代谢异常伴随的死亡风险是：•贫血的1.5倍•透析不充分的3倍一项回顾性分析纳入40538例每周血透3次的患者，随访12-18个月。a高血磷(5mg/dL),高血钙(10mg/dL),高血清PTH(600pg/mL)中的一项或多项Disordersofmineralmetabolism*矿物质代谢异常a贫血透析不充分优先磷管理的原因管理CKD-MBD时，需考虑优先关注血磷：1.流行病学证据显示血磷异常是预后不良的最强预测因素2.稍后会展示，磷负担是MBD发展和早期FGF23/Klotho发生变化可能的近因信号3.对CKD和ESRD患者及早进行高磷血症管理可改善继发性甲旁亢4.维生素D类似物治疗甲旁亢可能会增加钙磷负担Klotho、FGF-23和1,25-二羟基维生素D对磷代谢的调节Torresetal.KidneyInt2007;71:730–737PO4burden?CKD-MBD中其他异常发生之前FGF-23已升高WolfM.JAmSocNephrol.2010Sep;21(9):1427-35.各eGFR下高磷血症、SHPT和高FGF-23比例Isakovaetal.KidneyInt2011;79:1370–1378CKD-MBD早期就已出现的磷潴留直到晚期才会在反映在血清中AdaptedfromCraveretal.NephrolDialTransplant2007;22:1171–1176磷的排泄分数与eGFR之间的关系Gutierrezetal.JASN2005;16:2205–2215RelationshipbetweenfractionalexcretionofphosphateandeGFR(R2=0.51;P0.001).LogFGF-23(R2=0.44;P0.001;A)accordingtoeGFRlogPTH(R2=0.45;P0.001;B)accordingtoeGFRFGF-23对CKD中慢性高磷血症的反馈调节与对磷排泄的促进作用LarssonT,etal.KidneyInt.2003Dec;64(6):2272-9.Gutierrezetal.JASN2005;16:2205–2215LarssonT,etal.Gutierrezetal.FGF-23水平升高是新透析CKD患者死亡的独立危险因素Gutiérrezetal.NEJM2008;359:584–592CKD2-4期患者：FGF23和死亡风险FGF-23相比传统CV风险因素（包括eGFR和蛋白尿）是更强的死亡预测因素Klotho蛋白抑制血管钙化HuMC,etal.JAmSocNephrol.2011Jan;22(1):124-36.CKD患者中的Klotho水平Huetal,JAmSocNephrol2011;22:124–136Selieretal,KidneyInt2013IP分析：尿Klotho水平ELISA分析：血清Klotho水平CKD中的磷代谢异常的潜在危害受到过高FGF-23/PTH与过低维生素D/Klotho的调控•肾性骨营养不良•加速肾功能衰退•血管钙化•左心室肥大和PWV改变•过早心血管死亡和心血管疾病早发•加剧炎性反应磷信号与FGF23-Klotho轴磷结合剂和限制磷饮食可降低FGF-23水平IsakovaT,etal.ClinJAmSocNephrol.2013Jun;8(6):1009-18.司维拉姆降低CKD3-4期患者FGF-23水平OliveiraRB,etl.ClinJAmSocNephrol.2010Feb;5(2):286-91.醋酸钙组FGF23水平升高Sev,Ca,*与基线相比p0.05,+组间p0.05-40个CKD3-4期患者-随机接受醋酸钙或司维拉姆-治疗6周(每两周剂量加倍)磷结合剂对血液透析患者生存率的影响Isakovaetal.JAmSocNephrol2009;20:388-3961,19mmol/L≥1,801,19to1,451,48to1,77何时开始治疗CKD—MBD？WolfM.JAmSocNephrol.2010Sep;21(9):1427-35.CKD患者中磷负担的加重对临床影响血磷水平与CKD进展的关系Zoccalietal.JASN2011;22:1923–1930四分位第一/二分位:3.45mg/dL;第三分位:3.45-4.00mg/dL;第四分位:4.00mg/dLN=331;校正GFR、蛋白尿、雷米普利、白蛋白水平、性别、收缩压后p0.0025磷管理不当抵消RAAS阻滞剂的肾保护作用Zoccalietal.JASN2011;22:1923–1930•雷米普利在肾病中的作用（REIN研究）•331例非糖尿病肾病合并蛋白尿者•基线eGFR44±18ml/min/1.73m2•93%的患者血磷水平“正常”(1.5mM)Block：透析患者中过高血磷和死亡风险死亡相对危险度a33-44-55-66-77-88-99血磷水平，mg/dL0.001.01.41.62.02.20.81.21.8参照组a多因素校正.一项回顾性分析纳入405338例每周透析3次的患者AdaptedwithpermissionfromBlockGAetal.JAmSocNephrol.2004;15(8):2208-2218.Kalantar:透析患者中基线血磷水平和全因死亡的关系固定协变量Cox模型对一项为期2年的回顾性研究中58058例患者的基线值进行前瞻性分析MICS：营养不良-炎症-恶病质综合征AdaptedwithpermissionfromKalantar-ZadehK,KuwaeN,RegidorDL,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.血磷水平（mg/dL）02,0004,0006,0008,00010,00012,00014,00016,00018,0003.03.0-3.994.0-4.995.0-5.996.0-6.997.0-7.998.0-8.999.01.5231病例组合+MICS全因死亡危险比患者比例CKD3-4期中过高血磷与死亡风险Kestenbaum,JAmSocNephrol16:520-528,2005.基线血磷升高显著增加非CKD人群的心血管事件AdaptedfromTonellietal.Circulation2005;112:2627–2633Framingham后代研究：随访期间血磷水平和CVD之间的多因素相关性Dhingraet.al.ArchIntMed2007;167:879-85.HR=1.55[1.16-2.07]HR=1.31[1.05-1.63,p=.02;四分位组间的趋势p=.004]体外研究得到的模型有助于阐述血