Entresto说明书

Entresto(sacubitril和缬沙坦[valsartan])使用说明书2015年第一版批准日期：2015年7月7日；公司：NovartisPharmaceuticalsCorporationFDA的药品评价和研究中心心血管和肾病产品部主任说：“心力衰竭是成年死亡和残疾主要原因，”“治疗可帮助有心衰人们活得更长和享受更积极的生命。”优先审评和快速通道指定处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用ENTRESTO所需所有资料。请参阅ENTRESTO完整处方资料。ENTRESTO™(sacubitril和缬沙坦[valsartan])片，为口服使用美国初次批准：2015适应证和用途ENTRESTO是sacubitril，一种脑啡肽酶[neprilysin]抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂组合复方，适用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数。(1.1)ENTRESTO是通常与其他心力衰竭治疗结合，代替一种ACE抑制剂或其他血管紧张素II受体阻断剂[ARB]。(1.1)剂量和给药方法⑴ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受，2至4周后加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。(2.1)⑵对以下患者减低起始剂量至24/26mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次：①患者当前未服用一种血管紧张素-转化酶抑制剂(ACEi)或一种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或以前用低剂量这些药物(2.2)②有严重肾受损患者(2.3)③有中度肝受损患者(2.4)当被患者耐受时，每2至4周加倍ENTRESTO的剂量至目标维持剂量97/103mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。(2.2，2.3，2.4)剂型和规格膜-包衣片(sacubitril/缬沙坦)：24/26mg;49/51mg;97/103mg(3)禁忌证⑴对任何组分超敏性。(4)⑵与以前ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂[ARB]治疗相关的血管水肿病史。(4)⑶与ACE抑制剂同时使用。(4，7.1)⑷在有糖尿病患者中同时使用与阿利吉仑[aliskiren]。(4，7.1)警告和注意事项⑴观察对血管水肿和低血压的体征和症状。(5.2，5.3)⑵在易感患者中监视肾功能和钾。(5.4，5.5)不良反应发生≥5%不良反应是低血压，高钾血症，咳嗽，眩晕，和肾衰竭。(6.1)报告怀疑不良反应，联系Novartis制药公司电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-FDA-1088或药物相互作用⑴肾素-血管紧张素系统的双重阻断：不要与一种ACEi使用，在患者有糖尿病不要与阿利吉仑使用，和避免与一种血管紧张素II受体阻断剂[ARB]使用。(4，7.1)⑵保钾利尿剂：可能导致血清钾增加。(7.2)⑶NSAIDs：可能导致肾受损的风险增加。(7.3)⑷锂：增加锂毒性的风险。(7.4)在特殊人群中使用⑴哺乳：应终止哺乳喂养或药物。(8.2)⑵严重肝受损：建议不使用。(2.4，8.6)完整处方资料1适应证和用途1.1心力衰竭ENTRESTO适用于对有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者心力衰竭减低心血管死亡及住院的风险和减低射血分数。ENTRESTO通常与其他心力衰竭治疗结合，替代一种ACE抑制剂或其他ARB。2剂量和给药方法2.1给药ENTRESTO是禁忌与一种血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂同时使用。如从一种ACE抑制剂转换至ENTRESTO允许这两种药物给药间一个36小时冲洗期[见禁忌证(4)和药物相互作用(7.1)]。ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51mg每天2次。当2至4周后患者耐受时加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103mg每天2次。2.2对没有用一种ACE抑制剂或ARB或以前用这些药物低剂量患者剂量调整对当前没有用一种ACE抑制剂或一种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)和对患者以前用这些药物低剂量患者建议24/26mg每天2次的起始剂量。当患者耐受时每2至4周加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103mg每天2次。2.3对严重肾受损剂量调整建议对有严重肾受损(eGFR30mL/min/1.73m2)患者的起始剂量24/26mg每天2次。当患者耐受时每2至4周加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103mg每天2次。对轻度或中度肾受损无需起始剂量调整。2.4对肝受损剂量调整建议对有中度肝受损(Child-PughB分类)患者的起始剂量24/26mg每天2次。当患者耐受时每2至4周加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103mg每天2次。对轻度肝受损无需起始剂量调整。建议有严重肝受损患者不使用。3剂型和规格ENTRESTO以无刻痕[unscored]，椭圆形，膜包衣片以下列规格供应：ENTRESTO24/26mg，(sacubitril24mg和缬沙坦26mg)为紫白色和在一侧凹陷有“NVR”和另一侧“LZ”。ENTRESTO49/51mg，(sacubitril49mg和缬沙坦51mg)是淡黄色和一侧凹陷有“NVR”和另一侧“L1”。ENTRESTO97/103mg，(sacubitril97mg和缬沙坦103mg)是浅粉红色和一侧凹陷有“NVR”和另侧“L11”。4禁忌证以下患者禁忌ENTRESTO：●在对任何组分超敏性患者●有与以前ACE抑制剂或ARB治疗相关血管水肿病史患者[见警告和注意事项(5.2)]●与ACE抑制剂的同时使用。转换从或至一个ACE抑制剂36小时内不要给予[见药物相互作用(7.1)]●在有糖尿病患者中同时使用阿利吉仑[见药物相互作用(7.1)].5警告和注意事项5.1胎儿毒性当给予妊娠妇女ENTRESTO可能致胎儿危害。在妊娠的第二和第三个三个月期间使用作用在肾素-血管紧张素系统药物减低胎儿肾功能和增加胎儿和新生儿患病率和死亡。当检测到妊娠，考虑另外药物治疗和终止ENTRESTO。但是，如对治疗没有适当替代影响肾素-血管紧张素系统药物，和如考虑药物挽救母亲生命，忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险[见在特殊人群中使用(8.1)]。5.2血管水肿ENTRESTO可能致血管水肿.。在PARADIGM-HF试验双盲期，用ENTRESTO治疗患者0.5%和用依那普利治疗患者[enalapril]0.2%有血管水肿[见不良反应(6.1)]。如发生血管水肿，立即终止ENTRESTO，提供适当治疗，和监视对气道损害。ENTRESTO必须不再给予。确证的血管水肿情况中其中肿胀曾被局限于面和唇，情况一般地无治疗，虽然抗组胺药在缓解症状中曾有用。血管水肿伴随喉头水肿可能是致命的。其中牵连舌，声门或咽喉，可能致气道阻塞，给予适当治疗，如，皮下肾上腺素[epinephrine/adrenaline]溶液1:1000(0.3mL至0.5mL)和需要采取措施确保患者气道的维持。在黑种人中比非黑种人患者ENTRESTO曾伴随较高血管水肿发生率。有既往血管水肿病史患者用ENTRESTO可能处于血管水肿的风险增高[见不良反应(6.1)]。在有已知与既往ACE抑制剂或ARB治疗相关血管水肿病史患者不应使用ENTRESTO[见禁忌证(4)]。5.3低血压ENTRESTO降低血压和可能致症状性低血压。有一个活化的肾素-血管紧张素系统患者，例如容积-和/或盐-耗竭患者(如，那些正在用高剂量利尿剂治疗)，是处于更大风险。在PARADIGM-HF的双盲期，18%的用ENTRESTO治疗患者和12%的用依那普利治疗患者报道低血压作为一种不良事件[见不良反应(6.1)]，在两个治疗臂报道约1.5%患者低血压为严重不良事件。ENTRESTO给药前或在一个较低剂量开始时纠正容积或盐耗竭。如发生低血压，考虑利尿剂，同时抗高血压药的剂量调整，和治疗低血压的其他原因(如，低血容量)。如尽管这类措施低血压持续，减低剂量或暂时地终止ENTRESTO。通常不需要永久终止治疗。5.4受损的肾功能作为抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的后果，在易感个体用ENTRESTO治疗可以预期肾功能减低。在PARADIGM-HF试验的双盲期中，在ENTRESTO和依那普利组都有5%的患者报道肾衰竭作为一种不良事件[见不良反应(6.1)]。在患者其肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性(如，患者有严重充血性心力衰竭)，用ACE抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗曾伴随少尿，渐进氮质血症和，罕见地，急性肾衰竭和死亡。严密监视血清肌酐，和在患者发生临床上显著肾功能减低滴定下调整或中断ENTRESTO[见在特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。如同所有影响RAAS药物，在有双侧或单侧肾动脉狭窄患者ENTRESTO可能增加血尿素和血清肌酐水平。在有肾动脉狭窄患者，监视肾功能。5.5高钾血症通过其对RAAS的作用，用ENTRESTO可能发生高钾血症。PARADIGM-HF试验的双盲期中，12%的用ENTRESTO治疗患者和14%的用依那普利治疗患者报道高钾血症作为一个不良事件[见不良反应(6.1)]。定期地监视血清钾和适当地治疗，尤其是在在有对高钾血症风险因子患者例如严重肾受损，糖尿病，醛固酮减少症，或一个高钾膳食。可能需要剂量减少或中断ENTRESTO[见剂量和给药方法(2.1)]。6不良反应在说明书的其他节中出现临床上显著不良反应包括：●血管水肿[见警告和注意事项(5.2)]●低血压[见警告和注意事项(5.3)]●受损的肾功能[见警告和注意事项(5.4)]●高钾血症[见警告和注意事项(5.5)]6.1临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在PARADIGM-HF试验中，进入随机化双盲期比较ENTRESTO和依那普利前，受试者被要求分别完成顺序依那普利和ENTRESTO磨合期(中位)15和29天。依那普利磨合期时，1,102例患者(10.5%)被永久地从研究终止，5.6%因为一种不良事件，大多数常是肾功能不全(1.7%)，高钾血症(1.7%)和低血压(1.4%)。ENTRESTO磨合期时，另外10.4%患者永久终止治疗，5.9%因为一个不良事件，大多数常是肾功能不全(1.8%)，低血压(1.7%)和高钾血症(1.3%)。因为这个磨合设计，下面所述不良反应率是较低于实践。在双盲期中，在4,203例用ENTRESTO治疗患者和4,229例用依那普利治疗患者被评价安全性。在PARADIGM-HF试验中，随机化至ENTRESTO患者接受治疗共至4.3年，有中位暴露时间24个月；3,271患者被治疗共超过一年。双盲期时ENTRESTO治疗患者因为一个不良事件终止治疗450(10.7%)而接受依那普利患者为516(12.2%)。在表1中显示在双盲期中用ENTRESTO治疗患者以≥5%发生率发生的不良反应。在PARADIGM-HF试验中，依那普利和ENTRESTO磨合期血管水肿的发生率两者是0.1%。在双盲期，用ENTRESTO治疗患者血管水肿的发生率是较高于依那普利(分别0.5%和0.2%)。在黑种人患者用ENTRESTO血管水肿的发生率是2.4%和用依那普利0.5%[见警告和注意事项(5.2)]。PARADIGM-HF的双盲期期间用ENTRESTO治疗患者2.1%报道姿势性昏厥[Orthostasis]，与之比较用依那普利治疗患者为1.1%。用ENTRESTO治疗患者报道跌交1.9%相比较用依那普利治疗患者为1.3%。实验室异常血红蛋白和红细胞压积在PARADIGM-HF试验双