质子泵抑制剂PPI的分类、比较、临床应用及用药监护

质子泵抑制剂（PPI）临床药学室叶青林2016年10月21日目录药理学基础1分类及比较2临床应用3用药监护4总结5前言质子泵抑制剂（PPI）：能特异性地结合H+，K+-ATP酶（又称质子泵），抑制胃酸生成的终末环节，表现出较高的选择性、专一性、不可逆性和持久性抑酸作用强大，极少发生耐药现象是抑制胃酸分泌和防治消化性溃疡的最有效药物抗酸剂中和质子泵抑制剂（PPI）哌仑西平H2受体阻滞剂丙谷胺胃酸分泌示意图：一、药理学基础PPI结构中的亚磺酰基在水溶液不稳定，在酸性溶液中极快分解。常须制成肠溶制剂（片或胶囊），至小肠内溶解再吸收，以规避酸性的破坏作用首先与活性质子泵进行结合，达到饱和后，与机体内的被激活的“静止泵”进行结合。当“静止泵”被饱和后，PPI的抑酸作用达到最大效应PPI作用消退的三种机制机制1：胞浆内的“静止泵”补充进入分泌膜机制2：内源性还原物质（GSH）使PPI-质子泵解离机制3：重新合成新的质子泵3天达最大效应Cys813和Cys822与PPI结合，后者难以解离，常用PPI中，泮托拉唑-质子泵结合物最难解离影响PPI作用的因素药剂学过程（稳定性）药代动力学过程（ADME）药效学过程（结合/抑酸）治疗学过程（修复/愈合）稳定性受光、热、湿度等影响；在碱性环境中相对稳定，在酸性环境中活化并迅速降解只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用，所有口服PPI均为肠溶包衣制剂体内PPI在酸性环境下，存在酸聚集和酸活化两种过程，酸活化速率决定PPI与残基cys813和cys822的结合，结合cys822较难分离，抑酸更持久1、静止泵的激活；2、重新合成新的质子泵二、分类及比较分类根据不可逆性质子泵抑制剂的发展及代谢特点可将其分为两代药品上市时间剂型第一代奥美拉唑1987口服注射兰索拉唑1992口服注射泮托拉唑1994口服注射第二代雷贝拉唑1998口服注射埃索美拉唑2000口服注射艾普拉唑2007口服注：红色加粗字体为我院目前所含有的剂型。第一代PPI抑制剂存在的不足和局限性1、药代动力学和药效学存在明显个体差异及药物相互作用（1）主要依赖肝药酶CYP2C19和CYP3A4进行代谢和清除，因此，与其他经该肝药酶代谢的药物存在明显的相互作用。（2）因CYP2C19的基因多态性：正常代谢型或快速代谢型和慢代谢型，药物疗效存在显著的个体差异。2、具有抑酸不稳定性、半衰期短、起效慢、治愈率和缓解率不稳定等特点第二代PPI抑制剂的优势1、较少依赖CYP2C19代谢，不受其基因多态性的影响，与其他药物相互作用少，尤其以雷贝拉唑为著2、起效更快、抑酸效果更好、作用持久、个体差异少3、在治疗GERD及其他酸相关性疾病时具有明显优势。雷贝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效果更好、更彻底，能24h持续抑酸，夜间酸突破短。注射剂型的适应症及用量药名适应症用法奥美拉唑口服疗法不适用于胃、十二指肠溃疡和反流性食管炎的患者；卓-艾综合症40mgivorivgttqdorbid；卓-艾综合症起始剂量60mg，剂量应个体化；兰索拉唑伴有出血的胃溃疡、十二指肠溃疡、急性应激性溃疡、急性胃黏膜损伤；30mgivgttbid，滴注至少30min泮托拉唑适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃黏膜病变、复合性胃溃疡等急性上消化道出血40-80mgivgttqdorbid埃索美拉唑1、不能口服给药的GERD；2、不能口服给药的急性胃或十二指肠溃疡出血患者1、20-40mgivorivgttqd，通常不超过7天；2、40mgivorivgttbid用药5天雷贝拉唑用于口服疗法不适用的胃、十二指肠溃疡出血20mgqdorbid，疗程不超过5天，一旦可以口服，改为口服药代动力学比较CC特殊人群的剂量调整奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑肾功能不全者特点药动学与健康人相似，生物利用度轻微升高剂量60mg，蛋白结合率下降1%-1.5%，t1/2缩短AUC、t1/2与健康人相似剂量20mg药动学无临床显著性差异药动学与健康人相似剂量调整不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整肝功能不全患者特点生物利用度升高至100%，t1/2约为3ht1/2约3.2-7.2h，AUC升高500%t1/2约7-9h，AUC升高5-7倍轻中度患者AUC升高2倍，t1/2延长2-3倍，尚无严重者信息AUC升高2-3倍，剂量调整严重者每日剂量不得20mg轻中度不需调整，重度需减量需减量，重度一日剂量不超过20mg轻中度不需调整，严重者需慎用轻中度不需调整，严重者每日剂量不得20mg奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑老人特点生物利用度升高，消除速率减慢消除速率减慢，t1/2延长50%-100%，为1.9-2.9hAUC、t1/2与健康人相似AUC增加约2倍，Cmax升高60%AUC增加25%，Cmax升高18%剂量调整不需调整应减量不需调整不需调整不需调整儿童特点2-5岁儿童AUC低于6-16岁儿童及成年人药动学与健康成年人相似＜18岁尚无资料＜18岁尚无资料＜18岁尚无资料剂量调整需适当减少剂量＜30kg15mgqd＞30kg30mgqd（参考国外用法）需减量（参考国外用法）适当调整剂量（参考国外用法）适当调整剂量（参考国外用法）奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑性别特点无资料性别对药动学无影响AUC、Cmax女性轻度高于男性性别对药动学无影响AUC、Cmax女性轻度高于男性剂量调整无资料不需调整不需调整不需调整不需调整哺乳妇女特点可分泌入乳汁可分泌入乳汁可分泌入乳汁可分泌入乳汁未明剂量调整慎用尽量避免慎用慎用慎用三、临床应用影响PPI临床疗效的决定因素是抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度治疗的目的不同，对胃内最适PH值所需的维持时间也不同1、酸相关性消化不良———————－pH＞312h以上/天2、十二指肠溃疡——————－———pH＞318h以上/天3、反流性食管炎—————————－pH＞418h以上/天4、根除幽门螺杆菌—————————pH＞518h以上/天5、上消化道出血——————————pH＞620h以上/天根除Hp的PPI选择1、《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，如埃索美拉唑、雷贝拉唑，可提高根除率。2、文献显示：CYP2C19基因型是影响基于奥美拉唑和兰索拉唑的三联疗法根除Hp疗效的一个主要因素。与此相反，CYP2C19的基因多态性对基于雷贝拉唑或埃索美拉唑的三联疗法的治疗效果无显著影响。2.KuoCH,LuCY,etc.CYP2C19polymorphisminfluencesHelicobacterpylorieradication.WorldJGastroenterol.2014V20N43:16029-36.急性胰腺炎的PPI选择1、《两种质子泵抑制剂联合生长抑素治疗重症胰腺炎的临床比较》结论：相比较奥美拉唑组，泮托拉唑组临床总有效例数显著多于奥美拉组(P＜0.05)。在SAP常规治疗中应积极给予泮托拉唑联合生长抑素治疗,可促进患者恢复,提高临床疗效。2、指南上，没有PPI选择方面的说明。1、缪建国.两种质子泵抑制剂联合生长抑素治疗重症急性胰腺炎的临床比较[J].现代诊断与治疗,2014(15):3495-3496.上消化道出血的PPI选择1、指南指出，在各种质子泵抑制剂类药物中，埃索美拉唑是起效较快的药物。大剂量埃索美拉唑被推荐为急性上消化道大出血紧急处理的药物选择之一。使用方法：埃索美拉唑80mg静脉推注后，以8mg/h的速度持续静脉泵入或滴注。常规剂量质子泵抑制剂治疗：埃索美拉唑40mgivgttq12h2、《急诊胃镜评价抑酸药对急性上消化道出血疗效212例》一文指出，止血有效率方面，奥美拉唑组93.5%，泮托拉唑组为86.8%，西咪替丁组为68.2%，奥美组和泮托组相比疗效相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。明显优于H2受体拮抗剂西咪替丁，差异有统计学意义（P＜0.05）。1、中国医师协会急诊医师分会.2015年急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识.中国急救医学,２０１５,1０(３５),865-873.2、朱旭星,王光助,应光荣,等.急诊胃镜评价抑酸药对急性上消化道出血疗效212例[J].世界华人消化杂志,2002,10(8):988-989.药物相互作用与氯吡格雷联用二者均通过CYP2C19进行代谢。PPI通过竞争CYP2C19上的结合位点，降低了氯吡格雷诱导的抗血小板作用，增加了心血管不良事件发生的可能性。防治策略：1、二者在血液中停留时间较短，间隔12-15h，理论上可以避免两者发生相互影响，即便是慢代谢型，服用PPI＞20h，血浆浓度可忽略不计，氯吡格雷在体内停留的时间为4-6h。建议早餐前服用PPI，氯吡格雷安排在睡前服用。慢代谢型的患者，午餐服用氯吡格雷，晚餐服用PPI，可最大程度的避免相互作用2、泮托拉唑对CYP2C19的抑制效力较小，加用其不增加心肌梗死再发的概率。雷贝拉唑硫醚虽也可抑制CYP2C19，但在血浆浓度低，影响较小。因此，推荐联合泮托拉唑和雷贝拉唑。3、若非必要的情况下，应尽量避免PPI与氯吡格雷联合使用。1、杨肖波,俞丽芬.质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用的临床研究及防治策略[J].国际消化病杂志,2010,30(5):293-296.与抗酸剂联用使用期间不宜再服用其他抗酸剂。PPI的给药时间与频数对药效的影响1、PPIs均为短半衰期药物，消除快；服药过早－质子泵PP激活时已大部消除；服药过晚－质子泵PP激活时尚未充分吸收；最佳时间：餐前15-30min2、分次用药增加了PPI“捕获”活性质子泵的机率增加给药次数相比增加单次给药剂量，维持时间相对延长四、用药监护（一）提高质子泵抑制剂的稳定性(1)常须制成肠溶制剂（片或胶囊），至小肠内溶解再吸收，以规避胃酸的破坏作用(2)服用时应以整片（粒）吞服，不得咀嚼和压碎，并至少在餐前30min服用(3)注射液仅用氯化钠注射液或专用溶剂溶解，不宜应用酸性较强的溶剂，且须在溶后4h用完（二）关注患者骨折和低镁血症的风险(1)长期和较高剂量使用PPI可使骨折风险升高，老年患者风险更高。应用PPI时应考虑低剂量、短疗程的治疗方式。(2)使用PPI3个月以上会有低镁血症的风险。因此对于需要长期治疗的患者，尤其是同时使用地高辛或其他可致低镁血症的药物时，需定期检查血镁水平。（三）须监护安全性(l)为防止抑酸过度，对于普通消化性溃疡等疾病，不建议大剂量长期应用。(2)因用药后抑制胃酸分泌作用持续时间长，故一般不需要多次给药，以一日1次给药为主，或一日2次给药。(3)肝肾功能不全者慎用；严重肝功能损害的应减少剂量。(4)用药前需排除胃与食管恶性病变的可能，以免因症状缓解而延误诊断。总结1、PPI一般需制成肠溶制剂，宜饭前15-30min服用2、第一代PPI的肝药酶抑制作用较强，以奥美拉唑为最，可与其他药物进行相互作用；第二代PPI的与其他药物相互作用小3、第一代PPI泮托拉唑与其他药物的相互作用也较小4、奥美拉唑抑制氯吡格雷的作用最强，宜避免同时服用或同时使用5、谨防抑酸过度，长期应用需注意骨折、低镁血症等不良反应6、在根除Hp、急性胰腺炎、上消化道出血等疾病的应用上，关于PPI如何选择的问题，文献较少，选择第二代PPI倾向于比第一代PPI效果要好临床药师工作的主要内容1、调查分析病例、处方用药情况。2、定期深入临床，在临床直接了解病房用药情况，药物疗效，不良反应等资料，参与查房与医师讨论有关用药方面的疑难问题，提出建议。3、进行联合用药和配伍、相互作用方面的研究。4、为临床医护人员和病人提供与药物有关的情报和咨询服务。5、开展药物不良反应监察工作，减少药源性疾病的发生。将药物不良反应收集起来，对药物与不良反应质之间的因果关系进行分析评价，并完成不良反应的登记上报。6、药物评价与新药临床试验，经常总结药物的疗效以及不良反应等，对药物做出评价