26胰岛素.

降糖药教学目标1、掌握降糖药分类2、掌握胰岛素的药理作用、临床应用和不良反应。3、掌握磺酰脲类和双胍类降糖药的作用、应用和不良反应。4、了解-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素曾敏药的应用•女性，67岁，多饮、多食、消瘦十余年，下肢浮肿伴麻木一个月。十年前无明显诱因出现烦渴、多饮，饮水量每日达4000ml，伴尿量增多，主食由6两/日增至1斤/日，体重在6个月内下降5kg，门诊查血糖12.5mmol/L,尿糖(++++)，服用降糖药物治疗好转。病例•该患者诊断为什么？•血糖的来源和去路？•该疾病如何治疗？思考概述概念：由于胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以以糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病。分类：①Ⅰ型糖尿病（IDDM，胰岛素依赖型）。胰岛B细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏。必须用胰岛素治疗。②Ⅱ型糖尿病（NIDDM）。病因复杂，与遗传因素有关。多数经严格控制饮食或用口服降血糖药。一、糖尿病1、代谢紊乱综合症：胰岛素→高血糖→多饮,多尿,多食,体重↓；2、急性并发症：高渗性昏迷，酮症酸中毒；3、慢性并发症：动脉粥样硬化：心；脑；肾；肢体；眼;神经病变：多发性周围神经病变;皮肤及其它：营养不良性皮肤溃疡或关节炎；皮肤真菌感染；急性细菌性感染，肺结核等。临床表现胰岛素（insulin）口服降糖药：磺酰脲类；双胍类；-葡萄糖苷酶抑制剂；胰岛素曾敏药二、降糖药分类第一节胰岛素（insulin）1、化学性质：小分子蛋白质(由两条多肽链组成的酸性蛋白质)2、分泌：胰岛B细胞分泌胰岛A细胞占25%，分泌胰高血糖素；B细胞占60%，分泌胰岛素。D细胞数量较少，分泌生长抑素。一、概述3、药用来源：•猪、牛等家畜胰腺中提取•酶或微生物等半合成法合成•重组DNA技术按作用时间长短分三类：短效类：正规胰岛素、结晶锌胰岛素。中效类：无定形胰岛素锌悬液、低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白锌胰岛素。长效类：精蛋白锌胰岛素、结晶胰岛素锌悬液。4、体内过程：易被肠道消化酶破坏，口服无效，必须注射给药（皮下、静脉注射）。（一）物质代谢1.对糖代谢的影响：（1）加速G.S的利用：葡萄糖的转运↑，氧化和酵解↑，糖原的合成和贮存↑→血糖的利用↑→血糖↓。（2）抑制G.S的生成：糖原分解↓，糖异生↓→血糖的生成↓→血糖↓。二、药理作用食物氧化分解肝糖原糖原合成糖异生转变成脂肪、氨基酸血糖80~120mg%2.对脂肪代谢的影响：脂肪合成↑，分解↓→游离脂肪酸和酮体生成↓缺乏时引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。3.对蛋白质代谢的影响：氨基酸的转运和蛋白质的合成↑，蛋白质分解↓。4．促进钾离子转运激活细胞膜Na+-K+-ATP酶，K+内流↑→胞内K+浓度↑→心脏抑制。1.糖尿病：①1型糖尿病（IDDM）。②2型重度糖尿病：经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者，以及口服降糖药不能耐受者，最终需用胰岛素作联合治疗或替代治疗。三、临床应用③发生各种急性或严重并发症的糖尿病。糖尿病酮症酸中毒应立即给予足够的胰岛素，纠正失水、电解质紊乱等异常。对糖尿病性昏迷立即静脉滴注足量短效胰岛素，以纠正高血糖、高渗状态及酸中毒，适当补钾。④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。给药后应随时根据血糖、尿糖的变化调整用量。2.纠正细胞内缺钾：极化液（Glu.，insulin和KCl）可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。1.低血糖反应：原因：胰岛素过量，未按时按量进餐或运动过多，多见于消瘦或病情严重者。表现：正常水平100mg%降到70-80mg%时，出现饥饿感、脉频、出汗、心悸、烦躁等先兆症状；当降到2.77mg%以下可出现共济失调、震颤。严重者可出现低血糖休克，表现为昏迷或惊厥，甚至死亡。防治：轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（50%）葡萄糖。四、不良反应2.过敏反应表现：轻者出现皮肤反应：注射部位瘙痒、肿胀、红斑；少数出现荨麻疹、血管神经性水肿；偶见过敏性休克。原因：胰岛素制剂有抗原性，可产生相应抗体及过敏反应。防治：必要时用H1-R阻断剂或糖皮质激素处理。3.胰岛素耐受性（胰岛素抵抗）病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但胰岛素的生物效应明显降低。（1）急性型：原因：应激状态(并发感染、创伤、手术、情绪激动等)→血中胰岛素拮抗物质↑；酮症酸中毒→血中酮体和脂肪酸↑，PH↓→拮抗胰岛素的作用。防治：消除诱因；暂时增加胰岛素用量。（2）慢性型：指每日需要胰岛素200IU以上且无并发症者。原因：出现胰岛素抗体；体内拮抗胰岛素的物质↑；胰岛素受体数目↓，亲和力↓防治原则：改用抗原性小的制剂；避免间断使用胰岛素；适当调整剂量或加用口服降糖药。4.反应性高血糖胰岛素过量→轻度低血糖→代偿性升血糖激素（如生长激素、AD、胰高血糖素和糖皮质激素）分泌↑→血糖↑（注意鉴别）。5．局部反应皮下注射时，局部发红、硬结，久用皮下脂肪萎缩。应有计划地更换注射部位。药物分类：磺酰脲类双胍类α葡萄糖苷酶抑制药胰岛素增敏药非磺酰脲类胰岛素促分泌药特点：口服易吸收，作用慢而弱只适合用于轻、中度糖尿病病人，不能完全代替胰岛素。第二节口服降血糖药一、磺酰脲类药物：第一代：甲苯磺丁脲（D-860,甲糖宁）、氯磺丙脲；第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪、格列喹酮（糖适平）、格列齐特（达美康）。（一）体内过程•吸收快，血浆蛋白结合率高。•甲苯磺丁脲作用最弱，维持时间最短；•氯磺丙脲t1/2最长，有20%原形从肾排出；•格列喹酮95%以上不经肾排泄。（二）药理作用1.降血糖机制：（1）与胰岛B细胞膜上磺酰脲受体结合→钙内流↑→细胞内游离钙浓度↑→胰岛素释放。对正常人和糖尿病人都有效对胰岛功能完全丧失者或切除胰腺者无效。（2）增强靶细胞对胰岛素的敏感性，减少胰高血糖素分泌。2.对水排泄影响：氯磺丙脲促抗利尿激素分泌→抗利尿作用→治疗尿崩症甲苯磺丁脲无此作用格列本脲有利尿作用3.对凝血功能的影响：第二代磺酰脲类（格列齐特）抑制血小板粘附，促进纤溶→预防或减轻糖尿病微血管并发症。（三)临床应用1.糖尿病：（1）2型糖尿病轻、中度（胰岛功能尚存在，饮食控制无效者）。（2）对胰岛素产生耐受性者：刺激内源性胰岛素的分泌，增强胰岛素的作用（与胰岛素合用，可减少胰岛素用量）。2.尿崩症：氯磺丙脲（与氢氯噻嗪合用可增强疗效）(四)不良反应1.胃肠道反应；2.过敏反应：皮疹、光敏性皮炎；3.中枢反应：大剂量出现嗜睡、眩晕、共济失调、精神错乱。4.低血糖：少见，但易突发严重持久性低血糖，引起不可逆的脑损伤。需要反复注射葡萄糖解救。5.其他：血液系统毒性：血小板减少、溶血性贫血肝损害（氯磺丙脲）；甲状腺功能减退（长期）；致畸（动物）需要定期检查肝功能和血象。老年及肾功能不良的糖尿病不宜用氯磺丙脲。（五）药物相互作用•与血浆蛋白结合率高的药物（水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等）合用→低血糖反应。•肝药酶抑制剂：如氯霉素、异烟肼等•糖皮质激素，噻嗪类利尿药，口服避孕药均可降低磺酰脲类的降血糖作用。•药物苯乙福明（DBI，苯乙双胍，降糖灵）；甲福明（DMBG，二甲双胍，降糖片）二、双胍类（一）体内过程•口服易吸收；•二甲双胍不与蛋白结合，半衰期短；原形从肾排出→……。（二）药理作用降血糖•作用机制：–组织摄取和利用葡萄糖↑；肌肉中糖的无氧酵解↑；–肠道对Glu.的吸收↓；肝细胞糖异生↓；–血中胰高血糖素水平↓；–↑胰岛素与其R结合。•作用特点：对正常人几乎无作用，使糖尿病人血糖明显降低。其降糖作用不依赖胰岛B细胞的功能。（三）临床应用1、2型糖尿病轻、中度。尤适用于肥胖患者单用饮食控制无效者。常与磺酰脲类或胰岛素合用。若单用磺酰脲类无效者加用本药。2、治疗动脉粥样硬化二甲双胍，降低LDL、VLDL水平（四）不良反应1.消化道症状：厌食、口苦、口腔金属味、胃肠刺激，减量或停药后消失。2.酮尿或乳酸血症：糖的无氧酵解↑→乳酸产生↑发现酮尿立即检查血糖，以区别是病情加重还是双胍类的毒性。3.低血糖症：初期用药可出现，因此宜从小剂量开始逐渐加大剂量。慢性心、肝、肾疾病患者及孕妇禁用。由于本类药物毒性大，现已少用。三、α-葡萄糖苷酶抑制药药物：阿卡波糖（拜糖平），伏格列波糖作用：降低饭后高血糖机制：在小肠中竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷键水解，减少碳水化合物分解和吸收。。应用：用于各型糖尿病，可单用或合用。2型糖尿病轻、中度。四、胰岛素增效剂药物：噻唑烷二酮(thiazalidinedione)类主要有：曲格列酮（troglitazone）罗格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）•降低外周组织对胰岛素的耐受性,增强胰岛素的体用。•只适用于胰岛尚有功能，而胰岛素受体的敏感性下降的患者。(与胰岛素或口服降糖药合用于2型糖尿病)