环糊精及其衍生物在纳米粒中的应用

1、458中国医药生物技术2009年12月第4卷第6期ChinMedBiotechnol,December2009,Vol.4,No.6DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2009.06.013·综述·环糊精及其衍生物在纳米粒中的应用王恺源，高永良环糊精（cyclodextrin，CD）自1891年发现至今，已经成为药剂学研究中的重要载体材料之一。环糊精为6~12个D-葡萄糖分子以1~4糖苷键连接的环状低聚糖化合物，具有一个环外亲水、环内疏水，并且有一定尺寸的立体手性空腔，可以包合尺寸合适的客分子[1]。药物被包合后可以增大溶解度、提高稳定性、液体药物粉末化、掩盖不良气味等。除此之外，环糊精的包合作用是可逆的，这有利于客分子从环糊精中释放。纳米粒（nanoparticles）包括纳米囊和纳米球。其由高分子材料（如：白蛋白、壳聚糖等）制备而成，大小为1~1000nm。纳米粒可以促进药物溶解、改善吸收、提高靶向性从而提高有效性等。近年来，随着环糊精及其衍生物的发展和研究，用环糊精制备纳米粒成为研究热点之一，本文将对环糊精纳米粒做一综述。1环糊精纳米粒的特点纳米。

2、粒是一种稳定的药物传输系统，适合靶向给药并且能够提升水溶性差药物的药效和生物利用度。但是，纳米粒的有效性和安全性受制于低载药量和包封率，同时也导致了包裹材料的过度使用[2]。而环糊精应用于纳米粒，改进了纳米粒本身的不足。1.1提高包封率和载药率很多药物由于含有疏水基团而具有亲脂性，在水溶液中不易溶解。环糊精外壁亲水，内腔疏水，可以很好的结合疏水药物，进而提高疏水药物在纳米粒中的包封率和载药率，解决了纳米粒载药量低、包封率差的问题。喜树碱是一类强效抗癌药物，由于其自身疏水性，临床上使用受限，并不能很好地推广到广大患者中。Cirpanli等[3]分别用HP-β-CD（羟丙基-β-环糊精）、PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）、PCL（聚己内酯）制备纳米粒，结果显示，喜树碱在HP-β-CD纳米粒的载药率明显高于其他两种聚合物，而且此环糊精纳米粒可稳定释放12d，而另外两种聚合物只能稳定释放48h。使用HP-β-CD制备纳米粒，既达到提高载药率的目的，又延长了药物释放时间，达到缓释效果。紫杉醇具有一个庞大复杂的环状结构以及多种疏水性取代基，因而在水中溶解度很低（1μg/ml），也不溶于常用的医用。

3、溶媒[4]。现阶段紫杉醇的临床应用主要依靠增溶剂来提高溶解度，而增溶剂往往对人体有一定的副作用。Bilensoy等[5]以6-O-CAPRO-beta-CD为包合材料，采用纳米沉淀法，制备紫杉醇-环糊精纳米粒。与市售同类剂型相比，载药率提高了3倍以上，而且物理性质12个月稳定。1.2具有靶向性一些毒副作用大、体内代谢快、药效低的药物（如：抗肿瘤药物），在治疗的同时也危害着自身。以环糊精为载体，将药物设计成纳米粒，可以形成主动靶向和被动靶向，将药物更加准确的运送到靶器官，减少非靶器官的毒性反应，同时提高药效。Gèze等[6]用两亲性β-环糊精制备纳米粒，平均粒径在90~110nm。在注射10min后，纳米粒有28%集中在肝，24%集中在脾。在控制纳米粒大小的同时，改变环糊精结构，也可使其具有主动靶向性。Defaye等[7]采用束状二聚体CDs（“bouquet”anddimericCDs）结合糖配位基，直接靶向于巨噬细胞。同时糖配位基具有膜蛋白识别性，具有增强细胞膜通透作用。1.3降低毒、副作用一般药物在治疗疾病的同时，对患者也存在相应的毒副作用。尤其是治疗窗较窄的药物，服药稍有不慎，可。

4、能就会对患者造成不必要的伤害。而环糊精纳米粒自身的靶向特性，可以增强药物疗效，减少给药剂量，从而减轻或避免毒副作用[8]。紫杉萜（Doc）作为抗癌药物，能够破坏肿瘤细胞的有丝分裂，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。而上市的Doc商品泰索帝（taxotere）采用吐温–80/乙醇复合溶媒等，虽然解决了Doc的溶解问题，但也发现了溶血和剂量依赖性毒性，使患者难以耐受。Quaglia等[9]采用2-O-寡聚环氧乙烷-6-十六烷基巯基-β-环糊精[（2-O-oligo（ethyleneoxide）-6-hexadecylthio-）-beta-CD，SC16OH]制备紫杉萜纳米粒，包封率几乎达100%，8周稳定释放。而且试验表明，Doc纳米粒并没有溶血作用及剂量依赖性毒性。Tubulysins（TubA）有极强的抗增值活性能力，可用来对抗多种癌变细胞株，但是在动物模型中也显示了局毒性。Schluep等[10]用TubA硫氢化衍生物与β环糊精二硫键相连，形成TubA环糊精纳米粒（CDP-TubA），其诱导裸鼠体内肺、结肠、卵巢细胞株半数肿瘤细胞凋亡的药物浓度分别是24、5、10n。

5、mol/L，而TubA直接用药为3、1、2nmol/L。在裸鼠体内，CDP-TubA最大耐受剂量是6mg/kg，而TubA为0.05mg/kg。CDP-TubA三周期剂量显示抗肿瘤能力，并作者单位：100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所通讯作者：高永良，Email：[e-mail]收稿日期：2009-08-17中国医药生物技术2009年12月第4卷第6期ChinMedBiotechnol,December2009,Vol.4,No.6459且明显延长了实验动物的存活率。同时，由于环糊精具有增溶作用，可以减少或免去增溶剂的使用，也降低了制剂方面所带来的毒性。上市的紫杉醇注射剂中应用克列莫佛为增溶剂，其具有很强的溶血作用。Bilensoy等[11]制备了空白环糊精纳米粒并进行溶血和细胞毒性试验，结果显示纳米粒几乎没有细胞溶血。同时包裹紫杉醇，环糊精纳米粒抗癌效果稍高于上市注射剂。1.4延长释放时间现代药物除了能够治疗疾病之外，提高病人顺应性，减轻病人痛苦也成为研究内容之一。选择特定的环糊精制备成纳米粒，不仅具有长效缓释，显著延长给药间隔，减少给药次数，提高。

6、病人顺应性的特性，同时可以维持最低有效剂量，保证用药安全性。Hwang等[12]制备了甲基强的松龙（MP）环糊精纳米粒（CDP-MP），将其注射到患有关节炎的大鼠体内。CDP-MP每周给药一次7mg/（kg•次），对照组MP注射剂每日给药一次1mg/（kg•次）。两者给药后每日的血药浓度基本相同。而CDP-MP给药后，可以有效降低滑膜炎、血管翳的生成。同时由于其缓释效果，减少给药次数，也减少了对组织结构的破坏，更加安全、方便的治疗关节炎。2环糊精纳米粒给药途径2.1注射给药肌肉及皮下注射，是环糊精纳米粒最常用的给药方式。纳米粒经皮下及肌肉注射给药可起到明显的缓释作用，并提高药物的生物利用度[13]，尤其是多肽、蛋白质类药物。同时经过表面修饰的环糊精制备成为纳米粒，具有靶向作用，可以更加准确作用于靶点，提高药物作用效果，降低毒副作用。2.2鼻腔给药鼻腔黏膜表面毛细血管和淋巴管十分丰富，鼻腔上皮细胞与毛细血管紧密相连，药物可直接进入血液循环，避免肝脏首过效应，提高药物的生物利用度。由于以上特点，鼻腔给药近年来受到国内外学者的广泛关注。Teijeiro-Osorio等[14]以环糊精（CD）。

7、、壳聚糖（CS）为基质包裹胰岛素，制备CS/CD混用纳米粒。其通过鼻腔给药能够调整上皮细胞之间的紧密连接，克服黏膜障碍，减少单层细胞上皮组织的可逆性，提升了膜的通透性。而且同剂量下，降血糖能力比直接注射胰岛素高35%。2.3口服给药口服给药会大大提高病人的依从性，并且减少治疗费用。尤其是肽类及蛋白药物，在胃肠道内若能不被酶破坏，对提高病人的顺应性，方便治疗具有重要意义。Sajeesh和Sharma[15]先将胰岛素包裹于羟丙基-β环糊精内（HP-betaCD），然后包封于聚甲基丙烯酸（PMCP）内，制成纳米粒。大鼠口服给药，处死后解剖发现纳米粒大量黏附在肠黏膜上，显示了良好的口服输送胰岛素的能力。2.4通过血脑屏障给药血脑屏障保护大脑不被血液中的有害物质侵袭，同时对药物传递也有阻碍作用。Gil等[16]采用季铵β-环糊精（QA-β-CD）包裹阿霉素，能够顺利通过血脑屏障，试验中未发现破坏牛脑微血管上皮细胞的完整性。QA-β-CD的膜渗透性是葡聚糖[M（w）=4000g/mol]的两倍，而且穿过血脑屏障的能力是葡聚糖的2.2倍。3两亲性环糊精两亲性环糊精（amphiphiliccyclo。

8、dextrin）为环糊精（CD）分子外部嫁接了疏水性的侧链，不仅具有亲水性，同时也有一定的亲脂性，因此可以形成胶团结构，成为靶向制剂的载体[17]。这样就避免了环糊精包裹药物后由于表面亲水性太强，使包裹的药物难以和生物膜接触，造成生物利用度的降低。丙酸维生素A是一种性质不稳定且疏水性分子，在人体内生物利用度低。Weisse等[18]将胆固醇链接到环糊精上，形成两亲性环糊精后制备丙酸维生素A纳米粒。观察发现纳米粒物理性质稳定，而且丙酸维生素A纳米粒可以渗透皮肤，提高了药物与生物膜的接触。对于两亲性环糊精纳米粒来说，亲水性药物可以结合在纳米粒表面的亲水部分，而疏水性药物可以包裹在纳米粒空腔内，或者以静电吸附的形式吸附在表面。Gao等[19]用PLG（丙交脂乙交脂共聚物）与两亲性环糊精单[6-（2-氨乙基）氨基-6-脱氧]β-环糊精化学联合制备纳米粒，粒径为110~180nm。包裹的牛血清蛋白有25%吸附在纳米粒表面，释放时第1天突释，然后同水平稳定释放7d，最后14d内以最低治疗水平持续释放。环糊精的空腔有包结疏水性分子的能力，而两亲性环糊精表面都有疏水基团。在水溶液中，疏水基团能够包结到。

9、自身或其他环糊精空腔内。分子间二聚和多聚就是两性环糊精自组装（self-assemblednanoparticle）能力的体现[20]。Ghera等[21]以氟化两性α-环糊精包封阿昔洛韦，其在乙醇中自组装成纳米粒，阿昔洛韦与环糊精以1:1的比例包合，并且9个月物理性质稳定。4存在的问题环糊精及其衍生物由于其对药物有增溶、稳定、保护等作用，受到了广大制剂工作者的喜爱。但其仍存在一些问题：①环糊精具有一定的肾毒性；②环糊精由于外周亲水，难以穿透脂溶性膜，而内腔为疏水性，对于亲水药物，亲水能力越强，包封率越低；③两亲性环糊精表面能吸附亲水药物，使释放时存在突释[22]；④载药量及释放仍受到药物自身影响[23]。5总结与展望环糊精发现至今已经100多年，在制剂学上发挥了巨大作用，但对它的研究并没有停止。近年来随着结构修饰的460中国医药生物技术2009年12月第4卷第6期ChinMedBiotechnol,December2009,Vol.4,No.6不断改变，更多的环糊精衍生物被生产与应用，并被制备成纳米粒。利用环糊精纳米粒实现更加准确的靶向、更加长时的释放、增加载药量、提高药物在血浆中的。

10、稳定性和药效都成为研究者的研究目标。而随着对两亲性环糊精自组装的深入研究，载药范围广、载药量高、体内滞留时间长、分布独特的环糊精纳米粒及其制剂，有望突破目前难以解决的抗肿瘤治疗和脑靶向给药难的问题[24]。可以相信，随着环糊精及其衍生物研究的日趋成熟，性能优良的材料不断涌现，会有更加优秀的环糊精纳米粒被开发和使用。参考文献[1]SunT,HaoAY,ShenJ.Organicreactionscatalyzedbycyclodextrinsasnanoreactors.ChinJOrgChem,2009,29(5):681-688.(inChinese)孙涛,郝爱友,申健.环糊精作为纳米反应器催化的有机反应.有机化学,2009,29(5):681-688.[2]AmberV,ShailendraS,SwarnlataS.Cyclodextrinbasednoveldrugdeliverysystems.JInclPhenomMacrocyclChem,2008,62(1/2):23-42.[3]CirpanliY,BilensoyE,LaleDoğanA,etal.Comparativ。