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从最新循证证据看EGFR-TKI的获益最大化上海复旦大学附属肿瘤医院樊旼0.3%1.0%1.0%1.0%2.0%2.0%4.0%6.0%8.0%15.0%25.0%37.0%PIK3CAMETBRAFHER2突变基因＞1EGFR（其他）ALKEGFR(敏感)NRAS肺癌分子亚型：非小细胞肺癌TakashiKohnoetal.,TranslLungCancerRes2015;4(2):156-164.EGFR,28.00%PTEN,10.00%STK11,8.00%EMLA-ALK,6.00%KRAS,5.00%c-MET,5.00%PIK3CA,4.00%BRAF,2.00%DDR2,1.00%FGER2,0.60%未知,30.00%中国NSCLC西方NSCLC中国腺癌人群患者种族是EGFR突变状态的独立预测因子可能为EGFR（+）（51.8%）可能为EGFR（-）（48.2%）亚裔不吸烟腺癌人群吸烟状态/包数·年是EGFR突变状态的独立预测因子可能为EGFR（+）的不吸烟腺癌人群（60.7%）可能为EGFR（-）的不吸烟腺癌人群（39.3%）ShiYetal.,JThoracOncol2014;9(2):154-162.亚洲亚裔腺癌人群具有约50%的EGFR高突变率TrialN（EGFRm+）EGFRM+ORR（%）PFS（月）HRPFSIPASS26119缺失/L858R+其他（8％）71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219缺失/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219缺失/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419缺失/L858R+其他（6％）73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419缺失/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319缺失/L858R58vs159.7vs5.20.37ENSURE21019缺失/L858R62vs3411vs5.60.34LUX-LUNG330819缺失/L858R+其他（11％）61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419缺失/L858R+其他66.9vs23.011.0vs5.60.28Moketal.,NEJM2009,LeeetalWCLC2009,Mitsudomietal.,LancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,Zhouetal.,ESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetal.,ASCO2012,WuYLetal.,ASCO2013九项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位EGFRTKI的获益应立足于EGFR突变患者（获益基础）n事件n(%)中位值(月)95%CI仅接受化疗*2117（81）11.707.29–22.87仅接受EGFRTKI‡3322（67）20.6716.62–28.32接受化疗和EGFRTKI§9450（53）30.3925.99–NRZhouetal.,ASCO2012,abstr7520.1.00.80.60.40.200510152025303540时间（月）OS的概率接受化疗和EGFRTKI的患者vs仅接受化疗的患者p=0.0001仅接受EGFRTKI的患者vs仅接受化疗的患者p=0.057Log-rankpvalue0.0001OPTIMAL启示:EGFR突变患者只有都接受了化疗和EGFR-TKI，OS最长如何最大化EGFR-TKI疗效?（获益最大化）不同突变类型的获益人群（19与21突变）WhichTKI？TKI与其它治疗联合？特定EGFR突变及临床特征对EGFRTKIvs化疗治疗EGFR突变肺癌结局的影响：一项Meta分析LeeCK.etal.,JClinOncol2015;33(17):1958-1965.临床试验HR95%CIHR95%CI19外显子缺失21外显子突变ENSURE0.200.12-0.330.540.32-0.91EURTAC0.270.17-0.430.530.29-0.97LUX-Lung30.280.18-0.440.730.46-1.16LUX-Lung60.200.13-0.320.320.19-0.54NEJ0020.240.15-0.380.330.20-0.54OPTIMAL0.130.07-0.240.260.14-0.48WJTOG34050.420.26-0.660.690.44-1.07总计0.240.20-0.290.480.39-0.58（p0.001）（p0.001）0.010.1110有利于EGFRTKI有利于化疗0.010.1110有利于EGFRTKI有利于化疗与化疗相比，EGFRTKI治疗19外显子缺失患者的生存获益较21外显子突变增加50%（P0.001）EGFRTKI治疗19外显子缺失患者的PFS获益显著优于21外显子突变LeeCK.etal.,JClinOncol2015;33(17):1958-1965.与TKI有不同的亲和力？具有不同程度的异质性？伴随不同比例的EGFR扩增？19和21外显子突变不同临床意义的可能机制？但无论19还是21突变患者,TKI较化疗均显著降低患者的疾病进展风险19突变患者TKI治疗较化疗显著降低72%的疾病进展风险21突变患者TKI治疗较化疗显著降低53%的疾病进展风险19突变患者和21突变患者分别应用一线TKI和化疗在降低疾病进展风险的比较(HRforPFS)0.280.47化疗更好TKI更好September2014|Volume9|Issue9|e107161如何最大化EGFR-TKI疗效?（获益最大化）不同突变类型的获益人群WhichTKI？TKI与其它治疗联合？ThreegenerationEGFR-TKI1stgeneration2ndgeneration3rdgenerationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM617131stgenerationvs2ndgeneration临床试验Pooled或Meta分析ARCHER1050Randomized,PhaseIIIstudy（2013）dacomitinibvs.gefitinib101项试验的Pooled分析（2014）afatinibvs.gefitinibvs.chemotherapyARCHER1009RandomizedPhaseIIIStudy（2014）Dacomitinibvs.Erlotinib12项III期试验的Meta分析（2014）Erlotinibvs.gefitinibvs.afatinibvs.IcotinibWJOG5108LRandomized,PhaseIIIstudy（2014）gefitinibvs.erlotinib8项III期试验的Meta分析（2014）Erlotinibvs.gefitinibvs.afatinibvs.chemotherapyLUX-Lung7Arandomised,open-label,phaseIIBtrial（2015）afatinibvs.gefitinib96项Ⅱ−Ⅲ期试验的Meta分析（2015）gefitinibvs.erlotinibvs.afatinibvs.dacomitinibvs.IcotinibLUX-Lung8Arandomised,open-label,phaseIIItrial（2015）afatinibvs.erlotinib8项III期试验的Meta分析（2015）Erlotinibvs.gefitinibvs.afatinib厄洛替尼对比吉非替尼用于EGFR19或21外显子突变晚期NSCLC的随机对照研究杨衿记、周清、严红虹、张绪超、陈华军、涂海燕、王震、徐崇锐、苏健、黄逸生、汪斌超、江本元、白晓燕、钟文昭、杨学宁、吴一龙*广东省肺癌研究所、广东省人民医院&广东省医学科学院CTONG0901Jin-JiYang,etal.MINI16.13.WCLC2015.•基于2009年及之前的几个III期研究，厄洛替尼或吉非替尼已经被认为是晚期经治NSCLC的标准治疗选择，此适应症在多个国家获得注册，尤其是在亚洲国家•对于表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC），临床前数据显示，在对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的反应和生存方面，19外显子突变优于21外显子突变。回顾性研究显示，厄洛替尼在对晚期EGFR突变的NSCLC患者的无进展生存期（PFS）显著优于吉非替尼。然而尚缺乏在EGFR19或21外显子突变晚期NSCLC患者中比较厄洛替尼与吉非替尼的随机对照研究•同时，有研究显示EGFRTKI一线和二线治疗EGFR突变NSCLC在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）无显著差异•我们面临如何为EGFR活化突变晚期NSCLC合理选择EGFRTKI治疗的问题研究背景晚期NSCLCEGFR突变测序法exon19/211st/2nd线吉非替尼250mgqd厄洛替尼150mgqdCTONG0901：特罗凯®VS.吉非替尼前瞻性头对头临床研究随机分组1：1主要目的：PFS次要目的：ORR、PPS、OS样本量估算：根据2009年IPASS研究和Rosell等研究结果，设在EGFR基因突变的人群中服用吉非替尼和厄洛替尼的中位PFS分别为9.5月和14.0月，α=0.05，β=0.80，研究入组时间为12月，总研究时间为48月，脱落率为5%，两组例数为1：1随机入组，采用log-ranktestsusingMedianSurvivalTime进行样本量估算，每组需要127例，总样本量为254例Jin-JiYang,etal.MINI16.13.WCLC2015.102030405060700204060801000OS（%）时间（月）020406080100010203040506070时间（月）PFS（%）风险比（95%CI）=0.81（0.62-1.05）分组例数事件次数中位值（月）P值吉非替尼12811110.40.108厄洛替尼12810713.0风险比（95%CI）=0.84（0.63-1.13）分组例数事件次数中位值（月）P值吉非替尼1289220.10.250厄洛替尼1289222.9CTONG0901研究显示：特罗凯与吉非替尼相比，虽然PFS没有统计学差异，但PFS数值上要额外长于2.6个月Jin-JiYang,etal.MINI16.13.WCLC2015.前瞻性CTONG0901研究显示，突变二线亚组人群特罗凯PFS显著长于吉非替尼吴一龙教授观念:如果未来设计二线临床的时候,就会把特罗凯作为对照组,而不是吉非替尼组,因为两者是有区别的1006020PFS（%）时间（月）20080400103040506070吉非替尼厄洛替尼组N44474442事件次数中位（月）7.911.4P值0.0151006020OS（%）时间（月）20080400103040506070事件次数吉非替尼厄洛替尼组n44473632中位（月）14.022.3P值0.089风险比（95%CI）：0.54（0.28-0.79）风险比（95%CI）：0.67（0.43-1.07）Jin-JiYang,etal.MINI16.13.WCLC2015.CTONG0901探索性不同突变亚组分析102030405060700204060801000OS（%）时间（月）010203040506070时间（月）020406080100PFS（%）风险比（95%CI）=0.82（0.63-1.08）分组例数事件次数中位值（月）P值EGFR19外显子突变14812511.40.160EGFR21外显子突