20第十九章细胞信号转导的分子机制

第十九章细胞信号转导的分子机制生物体内各种细胞在功能上的协调统一是通过细胞间相互识别和相互作用来实现的。一些细胞发出信号，而另一些细胞则接收信号并将其转变为自身功能变化，这一过程称为细胞通讯（cellcommunication）。细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signaltransduction)。细胞通讯和信号转导过程是高等生物生命活动的基本机制。第一节细胞信号转导概述细胞信号转导是通过多种分子相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子的过程。通过这一过程，细胞可接收细胞间的接触刺激信号、或所处微环境中的各种化学和物理信号，并将其转变为细胞内各种分子数量、分布或活性的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程，或改变生长速度，或改变细胞迁移等生物学行为。在某些情况下，细胞可在外来信号的诱导下进入程序化死亡过程（凋亡）。一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合型两种形式细胞可以感受物理信号，但体内细胞所感受的外源信号主要是化学信号。化学信号通讯的建立是生物为适应环境而不断变异、进化的结果。单细胞生物可直接从外界环境接收信息；而多细胞生物中的单个细胞则主要接收来自其他细胞的信号，或所处微环境的信息。最原始的通讯方式是细胞与细胞间通过孔道进行的直接物质交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流，这种调节方式至今仍然是高等动物细胞分化、个体发育及实现整体功能协调、适应的重要方式之一。但是，相距较远细胞之间的功能协调必须有可以远距离发挥作用的信号。（一）可容型信号分子作为游离分子在细饱间传递多细胞生物中，细胞可通过分泌化学物质（如蛋白质或小分子有机化合物）而发出信号，这些分子作用于靶细胞表面或细胞内的受体，调节靶细胞的功能，从而实现细胞之间的信息交流。可溶型信号分子可根据其溶解特性分为脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类；而根据其在体内的作用距离，则可分为内分泌信号、旁分泌信号和神经递质三大类（表19-1）。有些旁分泌信号还作用于发出信号的细胞自身，称为自分泌。（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号每个细胞的质膜外表面都有众多的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相邻细胞可通过膜表381382第三篇遗传信息的传递面分子的特异性识别和相互作用而传递信号。当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜结合型信号分子，亦称为配体（ligand），而在靶细胞表面与之特异性结合的分子（受体卜竺则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传人靶细胞内。这种细胞通讯方式称为膜、表面分子接触通讯。属于这一类通讯的有相邻细胞间猫附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋｛巴细胞表面分子的相互作用等。二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号细胞接收信号时，是通过受体（receptor）将信号导人细胞内。受体通常是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别糖脂也具有受体作用。能够与受体特异性结合的分子称为配体。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。（一）受体有细幽内受体和目受体两种类型按照其在细胞内的位置，受体分为细胞内受体和细胞表面受体（图19-1）。细胞内受体包括位于细胞质或胞核内的受体，其相应配体是脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状腺激素、维甲酸等。水溶性信号分子和膜结合型信号分子（如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、猫附分子等）不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。（二）受体结合配体并转换他号受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。受体有两个方面的作用：一是识别外源信号分子并与之结合；二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。1.细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传递信号有许多细胞内受体是基因表达的调控蛋白，与进入细胞的信号分子结合后，可以直接传递信号，即直接调控基因表达。另有一些细胞内受体可以结合细胞内产生的信号分子（如细胞应激反应中产生的细胞内信号分子），直接激活效应分子或通过一定的信号转导通路激活效应分子。2.膜受体识别细胞外信号分子并转换信号膜受体识别并结合细胞夕日言号分子，将细胞外信号转换成为能够被细胞内分子识别的信号，通过信号转导通路将信号传递至效应分子，引起细胞的应答。（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点受体在膜表面和细胞内的分布可以是区域性的，也可以是散在的，其作用都是识别和接收第十九章细胞信号转导的分子机制383外源信号。受体与配体的相互作用有以下特点：1．高度专一性受体选择性地与特定配体结合，这种选择性是由分子的空间构象所决定的。受体与配体的特异性识别和结合保证了调控的准确性。2.高度亲和性体内化学信号的浓度非常低，受体与信号分子的高亲和力保证了很低浓度的信号分子也可充分起到调控作用。3.可饱和性细胞内受体和细胞表面受体的数目都是有限的。增加配体浓度，可使受体与配体的结合达到饱和。当受体全部被配体占据时，再提高配体浓度不会增强效应。4.可逆性受体与配体以非共价键结合，当生物效应发生后，配体即与受体解离。受体可恢复到原来的状态再次接收配体信息。5.特定的作用模式受体的分布和含量具有组织和细胞特异性，并呈现特定的作用模式，受体与配体结合后可引起某种特定的生理效应。三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形成网络调控细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被称为信号转导通路或信号转导途径（signaltransductionpathway）。每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不同分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游分子的数量、分布或活性状态变化，从而使信号向下游传递。信号转导分子相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。由一种受体分子转换的信号，可通过一条或多条信号转导通路进行传递。而不同类型受体分子转换的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。不同的信号转导通路之间亦可发生交叉调控（cross-talking)，形成复杂的信号转导网络（signaltransductionnetwork)（图19-2）。信号转导通路和网络的形成是动态过程，随着信号的种类和强度而不断变化。在高等动物体内，细胞外信号分子的作用都具有网络调节特点。如一种细胞因子或激素的作用会受到其他细胞因子或激素的影响，或抑制，或促进。发出信号的细胞又受到其他细胞信号的调节。细胞外信号分子的产生及其调控在另一个层次上形成复杂的网络系统。网络调节使得机体内的细胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代偿性，单一缺陷不会导致对机体的严重损害。384第十三篇遗传信息的传递第二节细胞内信号转导分子细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导分子（signaltransducer）。依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调节蛋白。这些分子是构成信号转导通路的基础。信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分子和下游分子的关系。受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括：①改变下游信号转导分子的构象；②改变下游信号转导分子的细胞内定位；③信号转导分子复合物的形成或解聚；④改变小分子信使的细胞内浓度或分布等。一、第二信使结合并激活下游信号转导分子环腺苷酸（CAMP)、环鸟苷酸（cGMP)、甘油二醋（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酞肌醇一，4,5一三磷酸(PIP,）'Ca2+等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信使，或称为第二信使（secondmessenger）。（一）小分子修使传递他号具有相似的特点细胞内小分子第二信使具有以下特点：①在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的作用下发生迅速改变；②该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；③阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应；④作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。1.上游信号转导分子使第二信使的浓度升商或分布变化多数小分子信使的上游信号转导分子是酶类。这些酶被其上游信号转导分子激活，从而催化小分子信使的生成，使其浓度在细胞内迅速升高。如cAMP,cGMP,DAG,IP3等都是以这种方式产生。Cat'则是由其上游分子改变其在细胞内的分布。2.小分子信使浓度可迅速降低第二信使的浓度变化是传递信号的重要机制，其浓度在细胞接收信号后变化非常迅速，可以在数分钟内被检测出来。而细胞内存在相应的水解酶，可迅速将它们清除，使信号迅速终止，细胞回到初始状态，再接受新的信号。只有当其上游分子（酶）持续被激活，才能使小分子信使持续维持在一定的浓度。3.小分子信使激活下游信号转导分子小分子信使都是蛋白质的别构激活剂，当其结合于下游蛋白分子后，通过改变蛋白质的构象而将其激活，从而使信号进一步传递。（二）环核甘酸是重要的细胞内第二信使目前已知的细胞内环核昔酸类第二信使有CAMP和cGMP两种。1．CAMP和cGMP的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶CAMP的上游分子是腺苷酸环化酶（adenylatecyclase,AC),AC是膜结合的糖蛋白，哺乳类动物组织来源的AC至少有8型同工酶。cGMP的上游分子是鸟苷酸环化酶（guanylatecyclase,GC），GC有两种形式，一种是膜结合型的受体分子；另一种存在于细胞质。细胞质中的GC含有血红素辅基，可直接受一氧化氮（NO）和相关化合物激活。2.磷酸二酸酶催化环核苷酸水解细胞中存在多种催化环核昔酸水解的磷酸二醋酶(phosphodiesterase,PDE)。在脂肪细胞中，胰高血糖素在升高CAMP水平的同时会增加PDE活性，促进CAMP的水解，这是调节CAMP浓度的重要机制。PDE对CAMP和cGMP的水解具有相对特异性。3.环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性CAMP的下游分子是蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA）。PKA属于蛋白丝／苏氨酸激酶类，是由2个催化亚基（C)和2个调节亚基（R）组成的四聚体。R亚基抑制C亚基的催化活性。CAMP特异性结合R亚基，使其变构，从而释放出游离的、具有催化活性的C亚基（图19-3）。第十九章细胞信号转导的分子机制385cGMP的下游分子是蛋白激酶G（proteinkinaseG,PKG)。PKG是由相同亚基构成的二聚体。与PKA不同，PKG的调节结构域和催化结构域存在于同一个亚基内。PKG在心肌及平滑肌收缩调节方面具有重要作用。4.蛋白激酶不是CAMP和cGMP的唯一靶分子环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子。一些离子通道可以直接受CAMP或cGMP的别构调节。例如，视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道，cGMP的结合使其开放；同样，嗅觉细胞内的CAMP增高时可使核昔酸一门控钙通道开放。（三）脂类也可衍生出饱内第二信使1.磷脂酞肌醉激醉和磷脂阵催化生成第二信使磷脂酞肌醇激酶（PIkinase,PI-K）催化磷脂酞肌醇（phoshatidylinositol,PI)的磷酸化。根据肌醇环的磷酸化经基位置不同，这类激酶有PI-3K,PI-4K和PI-5K等。而磷脂酞肌醇特异性磷脂酶C（PLC）可将磷脂酞肌醇-4，5一二磷酸（PIP2）分解成为DAG和IP3。PI-K和磷脂酶催化产生的第二信使如图19-4所示。2.脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子DAG是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。IP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。ca2+通道是IP3的受体，结合IP3后开放，促进细胞钙库内的Ca2+迅速释放，细胞中局部Ca2+浓度迅速升高。DAG和钙离子在细胞内的靶分子之一是蛋白激酶C（PKC）。PKC属于蛋白丝／苏氮酸激酶。目前发现的PKC同工酶有12种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。（四）钙离子可以激活信号转导相关的目类1.钙离子在细胞中的分布具有明显的区城特征细胞外液游离钙浓