2014ESCMID曲霉指南

12014ESCMID曲霉指南广州医科大学广州第一人民医院曾军2014ESCMID曲霉指南2•诊断•儿童曲霉病•血液/肿瘤/HCT曲霉病•慢性肺曲霉病血清GM的价值3长时间粒缺和异基因HST，无积极预防曲霉患者（A）准确性最高需连续2次检测OD≥0.5监测应与HRCT和临床评估相结合血液恶性肿瘤（A）中性粒细胞缺乏（A）非中性粒细胞缺乏（A）非粒细胞缺乏患者，敏感性显著降低4血清GM的价值ICU患者（C）粒缺非粒缺实体器官移植（C）敏感性低，特异性好多数资料来自肺移植患者其他诊断需要结合临床、影像和微生物资料假阳性：摄入雪糕、输液、抗生素治疗、血浆等最近的研究认为特治星无关交叉反应：组织胞浆菌病、镰刀菌属、青霉属GM-BAL诊断价值5诊断肺曲霉病患者（A）GM-BALGM-BAL最佳折点0.5-1.0（0.5可排除IA）诊断脑曲霉病（B）CSF-GM无明确的折点活检物GM6检测组织GM（B）折点0.5敏感性高90%，特异性高95%标本需要切片需要足够材料预处理用等渗盐水稀释血清G试验7人群：成人ICU血液疾病SOT（B）诊断IFD（非特异性）4种不同的检测方法FDA批准：Fungitell，用于欧美其他仅用于日本总的敏感性77%特异性85%≥2次连续标本检测：敏感性65%特异性93%1-3次/周筛选检查折点不同敏感性40-97%特异性51-99%曲霉PCR检查（B）8-采用标准方法（规范）-联合两种独立的检测方法如GMELISA+PCR单用PCR-联合两种独立的检材如血浆和细胞成分单一检材-单次PCR阴性足以排除IA诊断-两次阳性证实IA（因其特异性高）9血液高危患者无抗真菌预防治疗GM0.52次/周监测粒缺发热对抗菌药物无效或复发2天胸片新的浸润影或侵袭性曲霉病症状/体征痰、鼻、TS培养阳性胸部CT（24h内）IA特征性表现不典型病灶正常多学科影像会诊BAL（24h内在怀疑肺段进行）培养-镜检-GM/PCR-培养+或/和镜检+或/和GM/PCR+6-8d无改善考虑入侵性诊断程序寻找其他部位和病原菌2014ESCMID曲霉指南10血液和肿瘤造血干细胞移植内容：环境因素：预防治疗预防治疗症状或诊断驱动治疗策略-发热-HRCT、GM共识流程图IA高危人群的预防11与下述环境隔离：建筑工地（A）附近的盆栽（B）附近的插花（C）使用过滤水（B）粒缺患者食用高压消毒的食物、胡椒（C）预防：隔离措施12针对高危患者如异基因BMT/HST诱导化疗（长时间严重粒缺）层流（B）HEPA空气过滤正压病房（B）环境空气（室内）采样（D）塑料网有积水的拆迁地减少建筑工地人行道高效滤过口罩（C）小结13•指南推荐使用正压高效过滤器HEPA过滤的病房（B）•可用层流但非必须（B）•避免建筑工地或装修的尘土（如封闭环境）（A）•避免室内或病房盆栽植物和插花（包括门诊）（B）•推荐沐浴时使用滤水装置（B）•保护性口罩无效（C）目标治疗（IA，肺）14一线治疗选择患者：粒缺（非异基因HSCT）异基因HCT（粒缺期）异基因HCT（w/o粒缺）或其他粒缺患者伏立康唑（A）D12x6mg/kg，后2x4mg/kg（口服400mgbid）TDM脂质体两性B（B）AmB3mg/kg卡泊芬净（C）70/50mg米卡芬净（C）100mg伊曲康唑（C）D1200mgq12hiv，后200mgqdTDM艾沙康唑（A）200mgivtidd1-d2200mgqd口服15目标治疗（IA，肺）患者：粒缺（非异基因HSCT）异基因HCT（粒缺期）异基因HCT（w/o粒缺）或其他粒缺患者cAmB（D）1-1.5mg/kgABLC（C）5mg/kgABCD（D）4-6mg/kg伏立康唑6/4mg/kgbid，一周后如可以口服，300mgbid+阿尼芬净200/100mg（C）TDM小结16-治疗疗程范围大，没有特别的推荐疗程-需要区别目标、拯救或二次预防的治疗-需要考虑一旦稳定，静脉转口服序贯和PK相关的患者*依据免疫系统重建的时间，持续GvHD等（如二次预防）*停药前需要达到CR（影像等）且无临床或微生物的表现-一旦停药后，密切监测（如影像的变化）17二次预防定义在后续出现免疫抑制阶段，需要预防IA再发的治疗策略IA复发的患者：有IA病史的患者，接受抗真菌治疗获得成功，随后再次进入免疫抑制的高危期，包括：--异基因HCT--化疗致严重粒缺（如500/μL且至少7天）--aGvHD1°C或慢性广泛GvHD--T细胞抑制治疗（如1mg强的松剂量）--高危期正在接受抗真菌治疗的活动IA（影像未达CR或PR，持续存在异常标志物或症状），不认为是二次预防二次预防18既往IA，现处于明显免疫抑制危险期（A）针对曲霉二次预防选择伏立康唑或其他有效的药物二次预防19既往IA，且行异基因HCT伏立康唑（A）TDM卡泊芬净70/50mgiv至移植后稳定，后400mg伊曲康唑混悬液口服（B）当唑类与其他药物相互作用时，选择先脂质体AmB，后改伏立康唑（C）死亡率28%二次预防/预防治疗20既往IA且具有进入危险期时，可切除的曲霉病灶手术切除（B）手术时机和方法十分重要同时用抗真菌药物治疗专家团队评估外科手术指征多学科共同讨论高危患者预防（减少IA发生）21血液恶性肿瘤如AL伴长时间严重粒缺泊沙康唑（A）200mgtid混悬液仅用于AML/MDS诱导治疗长春花碱禁忌TDMABLC3mg/kg（C）3x/周两性B之间无区别伊曲康唑（D）与氟康唑无区别毒性明显高危患者预防治疗，减少IA22异基因HCT（至中性粒恢复）泊沙康唑（B）200mgtidTDM伏立康唑（C）200mgbidTDM伊曲康唑口服液（D）400mg/d毒性大TDM米卡芬净（C）50mg/d异基因HCT（中性粒恢复且无GVHD）任何抗真菌药物（D）23高危患者预防治疗，减少IA异基因HCT（伴中至重度GvHD和/或严重的免疫抑制）泊沙康唑（A）200mgtidTDM伏立康唑（C）200mgbidTDM疗效与氟康唑相当伊曲康唑口服液（C）400mg/d毒性大TDM米卡芬净（C）50mg/d病例数少发热驱动治疗策略：减少IA发生降低真菌感染相关死亡24针对人群：AL或MDS患者诱导和/或异基因HCT出现粒缺者经验性抗真菌治疗如卡泊芬净、脂质体AmB如果无浸润，WBC恢复可终止治疗发热驱动治疗策略25接受针对曲霉预防/治疗的患者诊断血清GM（A）敏感性77%GM+PCR（血清）（C）减少经验性抗真菌治疗PCR标准？血清G试验（B）非曲霉特异性标准？排除肺部浸润是IA引起HRCT（A）持续或反复发热诊断程序/怀疑突破性IA的诊断程序发热驱动治疗策略：抗真菌药物选择26肿瘤化疗或HSCT，粒缺500/μL，≥96h发热（38°C）及肠外抗菌治疗≥96h卡泊芬净（A）70/50mg优于L-AmBL-AmB（B）3mg/kg肾毒性发热驱动治疗策略：抗真菌药物选择27肿瘤化疗或HSCT，粒缺500/μL，≥96h发热（38°C）及肠外抗菌治疗≥96h伏立康唑（B）12/6mg/kg/div≥3d后，400mg/d口服曲霉一线选择，其活性受之前同类预防药物影响TDM伊曲康唑（C）200mg/div同上肿瘤化疗或HSCT，粒缺500/μL，≥96h发热（38°C）及肠外抗菌治疗≥96hABLC（C）5mg/kg输液相关毒性（发热、寒战、低氧）ABCD（C）4mg/kgcAmB（D）0.5-1mg/kg毒性大28发热驱动治疗策略：抗真菌药物选择发热驱动治疗策略29米卡芬净（B）100mg氟康唑（D），对曲霉无效共识：积极治疗/经验治疗30积极治疗定义：-诊断驱动治疗-通常定义为GM（+）但需胸部CT（低剂量）G试验和PCR有争议一些作者认为：治疗前需要等待曲霉相关的典型影像表现（晕征、楔形改变、空气新月征）共识：流程31患者：无GM/PCR监测和预防治疗高危患者出现症状（如发热）最少诊断：（低剂量）CT+系列血清GM检测CT和GM阴性无需治疗CT或GM阳性按发热驱动治疗共识II：流程32患者：GM/PCR监测和无预防抗真菌治疗高危患者出现症状（如发热）或GM（+）最少诊断：（低剂量）CT+系列血清GM检测CT阴性无需治疗但要积极排除其他部位病灶（如鼻窦炎）CT阳性（浸润）按目标治疗推荐处理共识III：流程33患者：无GM/PCR监测但预防抗真菌治疗高危患者出现症状（如发热）或GM（+）最少诊断：（低剂量）CT+微生物证据（GM）CT阴性继续治疗，需TDM且积极排除其他部位病灶（如鼻窦炎）CT阳性（浸润）终止预防治疗，需TDM按目标治疗处理，但更该抗真菌药物类别共识IV：流程34患者：GM/PCR监测+预防抗真菌治疗高危患者出现症状（如发热）或GM/PCR（+）最少诊断：（低剂量）CT+微生物证据CT阴性继续治疗，需TDM且积极排除其他部位病灶（如鼻窦炎）CT阳性（浸润）终止预防治疗，需TDM按目标治疗处理，但更该抗真菌药物类别35