2015年肾癌治疗指南

一线治疗过去，转移性肾癌的治疗限于细胞因子治疗或新药临床试验。在过去15年间，有多个针对转移、复发或无法切除的透明细胞癌患者的IL-2与干扰素不同剂量不同形式的联合的临床试验。这些研究显示高剂量IL-2的有效率高于低剂量。高剂量IL-2对于部分患者可以获得较高的有效率，包括能获得完全缓解。这也是唯一报道能够获得持续缓解的药物。因此，行为状况好（KPS80），特别是瘤负荷小或主要是肺转移的患者，可以采用高剂量IL-2治疗。入组临床试验，与接受高剂量IL-2治疗对于某些患者推荐为2A证据。尽管过去15年间，细胞因子一度是晚期肾癌的标准治疗，但如今靶向治疗已成为了主要的一、二线治疗。美国食品药品管理局（FDA）已审批了五种治疗转移性RCC的靶向药物：舒尼替尼、索拉芬尼、CCI-779、依维莫司、贝伐单抗联合干扰素。危险分层对于治疗的选择是重要的，MSKCC（MemorialSloan-KetteringCancerCenterCriteria）危险因素评分是最常用的预后分层模型。这些危险因素包括：高LDH（超过1.5倍正常值）、高血钙（纠正钙10mg/dL或2.5mmol/L）、贫血、诊断到全身治疗的时间小于1年及KPS评分80分。无上述危险因素的患者预后好，1-2项为中等，≥3个为预后差。透明细胞为主型舒尼替尼是多靶点激酶抑制剂，抑制靶点有PDGFRα，PDGFRβ，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，c-KIT，Flt3，CSF-1R和RET。临床前资料已显示舒尼替尼及抑制血管生成和细胞增殖。一项多国多中心的III期临床试验证实了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效。该试验入组750例转移性透明细胞癌患者（既往未接受过全身治疗，体能状况好，有可测量病灶），随机接受舒尼替尼或α干扰素（各375例）。第一研究终点为PFS，第二研究终点为有效率，OS和安全性。多因素分析为LDH，ECOG评分（0或1），和原发灶是否手术。两组患者中位年龄均为60岁，90%接受了原发灶手术切除，约90%患者MSKCC评价为“中或好”。结果舒尼替尼组的干扰素组的中位PFS分别为11月vs5月，客观有效率分别为31%vs6%。严重的副反应（3-4度）可以接受，中性粒细胞减少（12%），血细胞减少（8%），高淀粉酶血症（5%），腹泻（5%），手足综合症（5%），和高血压（8%），值得注意的是舒尼替尼组的乏力明显高于干扰素组（12%vs7%）。最新数据显示舒尼替尼一线治疗获得生存优势，舒尼替尼明显延长了OS（26.4月vs21.81月）。因此基于上述疗效与安全性，舒尼替尼被推荐为1类证据一线治疗复发或无法切除的IV期肾癌（透明细胞为主型），对于非透明细胞为主型择为2A类证据。近来扩大临床试验的亚组分析显示舒尼替尼治疗脑转移、非透明细胞类型、预后差的肾癌安全有效。索拉芬尼也是一种小分子的多靶点抑制剂，一方面通过Raf/Mek/Erk抑制肿瘤生长，另一方面还抑制VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFRβ，Flt3和c-kit。一项II期临床研究评价了索拉芬尼与干扰素比较作为一线治疗转移性肾癌（透明细胞为主型）的疗效。189例患者随机接受索拉芬尼400mgbid或干扰素，进展的患者或者索拉芬尼加量至600mgbid，或者转换成索拉芬尼400mgbid（干扰素组）。主要观察终点为PFS。干扰素组92例患者中90例接受治疗，56例进展，其中50例转换口服索拉芬尼。97例患者接受索拉芬尼治疗，结果显示中位PFS为5.7月（400mgbid），干扰素组5.6月。两组副反应相似，索拉芬尼组皮肤反应（皮疹和手足综合症）和腹泻高，干扰素组流感样症状高。干扰素组转换入索拉芬尼治疗组的中位PFS为5.3月。索拉芬尼加量至600mgbid的40例患者中位PFS为3.6月，副反应可耐受。索拉芬尼加量是否获益需更大规模临床试验证实。因此，根据NCCN肾癌委员会，索拉芬尼作为一线治疗推荐用于特定透明细胞为主型与非透明细胞为主型转移性肾癌，其证据水平为2A。CCI-779（Temsirolimus：mTOR激酶抑制剂），2007年5月30日被FDA批准为治疗晚期肾癌。mTOR通过下调或上调多种蛋白（包括HIF-1）调节营养吸收，细胞生长和血管生成。NCCN推荐CCI-779一线治疗复发或无法切除的IV期肾癌（透明细胞为主和非透明细胞为主型）。一项多中心随机III期临床试验已证实了CCI-779的疗效和安全性，共入组了620例有≥3个预后不良因素的IV期初治患者，分为单药25mg每周治疗组（n=209）、干扰素-α3MIUihtiw治疗组（最大剂量至18MIU，n=207）、Temsirolimus15mg每周联合干扰素-α6MIUtiw（n=210）三组，患者根据手术史和地域进行分层。70%患者≤65岁，69%为男性。主要观察终点为OS。CCI-779每周30-60分钟内静脉注射，直至疾病进展或副反应无法耐受，推荐用药前使用抗组胺药。结果显示CCI-779单药组总生存明显延长。三组中位总生存时间分别为10.9、7.3、8.4个月。联合组OS也未优于干扰素单药组，而副反应较大。最常见的3/4度副反应（CCI-779单药组高于干扰素单药组）包括皮疹，口炎，疼痛，感染，肢端水肿，血小板减少和中性粒细胞减少，高脂血症，高胆固醇血症和高血糖。基于该临床试验，CCI-779被作为1类证据推荐为预后不佳的转移性肾癌（透明细胞为主和非透明细胞为主型）患者的一线治疗。贝伐单抗是抗VEGF-A的重组型单抗，中和循环的VEGF-A。2009年8月3日FDA批准贝伐单抗与干扰素联合用于进展期肾癌的治疗。一项多中心、随机双盲III期试验(AVOREN)对贝伐单抗联合干扰素与干扰素单药进行了比较，共入组了649例患者。结果显示与干扰素单药治疗比较，贝伐单抗与干扰素联合组显著延长了无进展生存（10.2个月vs5.4个月）及提高了客观有效率（30.6%vs12.4%），与单药相比，未出现新的不良反应。同时也观察到总生存延长的趋势。AVOREN研究最终结果显示中位总生存分别为18.3个月与17.4个月，两者无统计学显著性差异。因此，NCCN将贝伐单抗联合干扰素被作为2A类证据推荐用于复发或无法手术的IV期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗。Pazopanib（帕唑帕尼）为口服多靶点抗血管生成抑制剂，于2009年10月19日被FDA批准用于转移性肾癌的治疗。一项开放性、国际多中心研究临床研究（VEG105192）验证了其疗效与安全性，共入组了495例既往未接受治疗或细胞因子治疗失败的透明细胞癌患者，随机（2:1）接受Pazopanib（帕唑帕尼）800mg口服Qd或安慰剂治疗，结果显示Pazopanib（帕唑帕尼）治疗组PFS显著提高，达9.2个月，而安慰剂组为4.2个月。安慰剂组中进展的患者进入扩大临床试验（VEG107769）接受口服接受Pazopanib（帕唑帕尼）800mg口服Qd治疗。2009年美国ASCO大会公布了这项研究的初步结果，分析了70例入组安慰剂组的患者，34例患者（48%）未接受任何治疗，37例（52%）接受过细胞因子治疗（VEG105192Ⅲ期研究），从入组VEG105192研究安慰剂治疗到入组VEG107769接受Pazopanib（帕唑帕尼）的中位时间为6.4个月（1-18个月），Pazopanib（帕唑帕尼）治疗的中位时间为5.7个月，初步结果令人鼓舞，中位PFS获得8.3个月（95%CI：6.1-11.4个月）。Pazopanib（帕唑帕尼）的不良反应（1级或2级）主要为腹泻、高血压、头发颜色改变、恶心、食欲减退、呕吐、乏力、虚弱、腹痛与头痛，最常见的3级不良反应为ALT或AST升高为表现的肝毒性，因此药物治疗前以及治疗期间，需要监测肝功能，另外Pazopanib（帕唑帕尼）与心律失常也有关。因此，NCCN将Pazopanib（帕唑帕尼）作为1类证据推荐用于复发或无法手术的IV期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗。非透明细胞为主型非透明细胞癌的患者仍鼓励参加临床试验。CCI-779为唯一用于非透明细胞癌治疗中显示有效的药物。CCI-779全球ARCC试验的亚组分析显示无论透明细胞还是非透明细胞癌患者都能获益。与年龄无关，受益的多数仍是预后差的患者。舒尼替尼和索拉芬尼均为2A类证据。化疗对于复发或无法手术的IV期患者被认为是3类证据。卡培他滨或吉西他滨±5-Fu治疗转移性肾癌，或阿霉素为主的治疗肉瘤样肾细胞癌等的临床研究结果均显示效果不佳。二线治疗非透明细胞为主型的晚期肾癌仍优选临床试验。RAD001（Everolimus，依维莫司），为一口服给药的mTOR抑制剂。2009年3月30日，美国FDA批准用于转移性肾癌接受索拉非尼或舒尼替尼治疗失败后的治疗。RECORD1试验为一国际性多中心的随机对照的Ⅲ期临床试验，主要用于治疗既往VEGFR-TKI治疗（包括贝伐单抗）失败的转移性肾癌，与安慰剂或空白治疗进行对照。试验共入组410例患者，两组的临床获益率分别为64％及32％，Everolimus治疗显著延长了中位PFS（4.0个月vs1.9个月），其中位时间未达到。不良反应方面主要为血液学毒性及生化异常、粘膜炎、疲乏等。基于该临床试验，NCCN将其作为1类证据推荐用于VEGFR-TKI治疗失败后的二线治疗。Ratain等报道了一项II期安慰剂对照“非连续性”试验的结果，202例转移性RCC患者接受索拉芬尼12周然后评估。肿瘤缩小≥25％继续接受索拉芬尼治疗，疾病进展的停止治疗。其余“可能有效”的患者随机分成继续或停止索拉芬尼治疗两组。最后，原先202例患者中仅有65例被随机分组。24周时的无进展生存分别为索拉芬尼组50％VS安慰剂组18％。临床和统计学均有显著性差异。由此开展了索拉芬尼的III期临床随机研究（与安慰剂对照），也就是TARGET试验（TreatmentApproachesinRCCGlobalEvaluationTrial），共入组905例患者，均为透明细胞癌，有可测量病灶，既往8月内一次细胞因子治疗失败，ECOG为0或1，预后中等或较好的患者。绝大多数患者曾行肾癌切除术。主要研究终点为OS，次要终点为PFS。初步结果显示，疾病控制率达80%，仅有2%获PR。与安慰剂相比，索拉芬尼明显延长了PFS（24wvs12w），初步中位生存报道为（19.3mvs15.9m）。因此，安慰剂组转换服用索拉芬尼，结果生存率提高了30%。如果去除安慰剂组交叉接受索拉非尼治疗的干扰因素，其中位生存SorafenibVs安慰剂为19.3mVs14.3m(P=0.0287)。该试验显示索拉芬尼与安慰剂对比明显延长了PFS，二次分析显示也总生存也获益。前述评价索拉芬尼的II和III期试验入组的患者均为既往细胞因子治疗失败后的患者，即评价的是索拉芬尼作为二线治疗的地位。舒尼替尼也显示了二线治疗的有效性。既往细胞因子失败后的患者，索拉芬尼和舒尼替尼推荐为1类证据，既往使用过络氨酸激酶抑制剂失败的，则作为2A类证据。Pazopanib（帕唑帕尼）Ⅲ期临床试验中包括了接受过细胞因子治疗的患者，总体研究人群中Pazopanib（帕唑帕尼）治疗组PFS显著提高，达9.2个月，而安慰剂组为4.2个月，而针对既往接受过细胞因子治疗患者两组分别为7.4个月与4.2个月。基于这项试验的结果，NCCN将Pazopanib（帕唑帕尼）作为1类证据推荐用于细胞因子治疗失败患者的治疗，至于TKI治疗失败的患者，目前尚无临床数据，因此将其列为3类证据。CCI-779对于细胞因子失败后的患者为2A类证据，对于既往络氨酸激酶抑制剂失败后的患者为2B类证据。IFN-a，IL-2，与贝伐单抗为2B类证据。对于转移性肾癌的二线治疗以及后续治疗，推荐进行临床试验。支持治疗仍是转移性肾癌的主要治疗手段，包括孤立脑转移灶，脊髓压迫或承重骨骨折的手术；姑息性放疗合并双磷酸盐治疗疼痛性骨转移等。随访、影像学及实验室检查的频率