2015执业药师《药学专业知识二》第一章精神与中枢神经系统疾病用药(二)

第1页共7页你的未来，我来导航第三节抗抑郁药抑郁症是精神障碍，分为轻度，中度和重度三级。以持续的心境恶劣与情绪低落、兴趣缺失、精力不足等为主要临床特征。一、药理作用与临床评价（一）作用特点抗抑郁药根据化学结构及作用机制的不同可分为三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂、5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能及特异性5-HT能抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性去甲肾上腺素能抑制剂及其他类。（考点）1.三环类抗抑郁药该类药主要通过抑制突触前膜对5-HT及去甲肾上腺素的再摄取，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。代表药为阿米替林、丙米嗪、氯米帕明和多塞平。2.四环类抗抑郁药四环类抗抑郁药通过抑制突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，增强中枢去甲肾上腺素能神经的功能。代表药马普替林。3.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂本类药物主要通过选择性抑制5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT浓度，发挥抗抑郁作用。本品与胆碱受体、组胺受体、肾上腺素受体几乎无亲和力。本类药物除舍曲林口服吸收缓慢外，其他药物口服吸收均较良好。除西酞普兰、艾司西酞普兰外，均存在首关效应。4.单胺氧化酶抑制剂本类药通过抑制A型单胺氧化酶，减少去甲肾上腺素、5-HT及多巴胺的降解，增强去甲肾上腺素、5-HT和多巴胺能神经功能，而发挥抗抑郁作用。代表药为吗氯贝胺。吗氯贝胺口服吸收完全。5.5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂本类药物主要通过抑制5-HT及去甲肾上腺素（NE）再摄取，增强中枢5-HT能及NE能神经功能而发挥抗抑郁作用。代表药文拉法辛、度洛西汀。文拉法辛口服易吸收，存在首过代谢。本类药物对难治性抑郁症的疗效明显优于5-羟色胺再摄取抑制剂，甚至对多种不同抗抑郁药治疗失败者有效。（二）典型的不良反应1.三环类抗抑郁药常见抗胆碱能效应（口干、出汗、便秘、尿潴留、排尿困难、视物模糊、眼内压升高、心动过速）、心律失常、溢乳、嗜睡、体重增加、心电图异常、性功能障碍等。2.四环类抗抑郁药常见抗胆碱能效应（口干、出汗、便秘、尿潴留、排尿困难、视物模糊、眼内压升高）；偶见肝脏转氨酶AST及ALT升高、眩晕、嗜睡、体重改变等。3.选择性5-HT再摄取抑制剂当与曲坦类抗偏头痛药、单胺氧化酶抑制剂、苯丙胺等与本类药联合应用时，应警惕引发5-羟色胺综合征，应注意在停用单胺氧化酶抑制剂后14日才可应用，反之亦然4.单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺常见多汗、口干、失眠、困倦、心悸等；少见震颤、肝脏转氨酶AST及ALT升高、可逆性意识模糊。（三）禁忌证1.对选择性5-HT再摄取抑制剂及其赋形剂过敏者、正在服用单胺氧化酶抑制剂者第2页共7页你的未来，我来导航再摄取抑制剂。2.对阿米替林过敏、严重心脏病、高血压、肝肾功能不全、青光眼、排尿困难、尿潴留以及同时服用单胺氧化酶抑制剂患者禁用阿米替林。对氯米帕明过敏者、对苯二氮革类药和三环抗抑郁药过敏者及同时服用单胺氧化酶抑制剂治疗者、心肌梗死急性发作期者禁用氯米帕明。严重心脏病、近期有心肌梗死发作史、癫痫、青光眼、尿潴留、甲状腺功能亢进、肝功能损害、谵妄、粒细胞减少、对三环类药过敏者禁用多塞平。3.对四环类抗抑郁药马普替林及其赋形剂过敏者、急性心肌梗死或心脏传导阻滞、癫痫或有惊厥病史、窄角型青光眼、尿潴留、合并使用单胺氧化酶抑制剂者禁用马普替林。4.对吗氯贝胺过敏者、有意识障碍者、嗜铬细胞瘤患者、儿童及正在服用某些可影响单胺类药物浓度的药物（选择性5-HT再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药）的患者禁用吗氯贝胺。5.对文拉法辛及其赋形剂过敏者及在服单胺氧化酶抑制剂患者禁用文拉法辛。对曲唑酮及其赋形剂过敏者、严重的心脏病或心律失常者、意识障碍者禁用曲唑酮。对米氮平及其赋形剂过敏及正在服用单胺氧化酶抑制剂患者禁用米氮平。对度洛西汀过敏与正在服用单胺氧化酶抑制剂者及未经治疗的窄角型青光眼患者禁用度洛西汀。（四）药物相互作用1.三环类抗抑郁药（1）西咪替丁、哌醋甲酯、抗精神病药、钙通道阻滞剂等肝药酶抑制剂可降低三环类抗抑郁药的代谢，导致血浆药物浓度升高，易引起或加重不良反应，甚至产生中毒症状。巴比妥类等肝药酶诱导剂可加速本类药的代谢，降低血浆浓度，减弱抗抑郁作用。（2）本类药与单胺氧化酶抑制剂合用或先后用药，可引起严重不良反应，主要为5-羟色胺综合征，如高血压、高热、肌阵挛、意识障碍等。（3）本类药与抗惊厥药合用，可降低癫痫阈值，降低抗惊厥药作用，故需调整抗惊厥药剂量。（4）氯米帕明、丙米嗪、多塞平等与华法林、双香豆素、茴茚二酮等抗凝血药合用，可降低抗凝血药的代谢，增加出血风险，应密切检测凝血酶原时间。（5）氯米帕明与抗组胺药或抗胆碱药合用，可增强抗胆碱作用；与雌激素合用，可降低氯米帕明的抗抑郁作用，并增加不良反应；与肾上腺素受体激动剂合用，可引起严重的高血压和高热；与5-HT受体激动剂合用，可产生5-HT综合征。2.四环类抗抑郁药（1）马普替林与抗组胺药合用可增强抗胆碱作用；与单胺氧化酶抑制剂合用易引起5-HT综合征；与甲状腺激素合用可增加心律失常的危险；可增加癫痫发作的危险性，使抗癫痫药疗效降低。（2）与麻醉药、肌松药、巴比妥类和苯二氮卓类等镇静催眠药、吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、镇痛药等合用可导致过度嗜睡。3.选择性5-HT再摄取抑制剂（1）与单胺氧化酶抑制剂合用可引起5-HT综合征，表现为不安、肌阵挛、多汗、震颤、腹泻、高热、抽搐和精神错乱，严重者可致死亡。（2）与增强5-HT能神经功能的药物合用可引起5-HT综合征。（3）帕罗西汀能增强口服抗凝血药（华法林）和强心苷的药效。。4.单胺氧化酶抑制剂（1）与加强单胺类神经功能药合用，可出现高血压危象或5-HT综合征等严重不良反应。（2与肝药酶诱导剂合用，可加速代谢，降低血药浓度，影响疗效；与肝药酶抑制剂合用，可减慢单胺氧化酶抑制剂代谢，增高血药浓度，产生不良反应。5.其他第3页共7页你的未来，我来导航（1）文拉法辛、米氮平、曲唑酮与单胺氧化酶抑制剂合用可导致严重的不良反应；与乙醇合用可增强中枢抑制作用。（2）文拉法辛、曲唑酮与增强5-HT能神经功能的药物合用可引起5-HT综合征。（3）文拉法辛与三环类抗抑郁药合用，两类药的毒性均可增加；文拉法辛与华法林合用，可使凝血酶原时间延长；米氮平可加重苯二氮卓类药的镇静作用。二、用药监护（考试重点）（一）用药宜个体化应从小剂量开始，逐增剂量（二）切忌频繁换药抗抑郁药起效缓慢，一般4～6周方显效,要有足够的耐心，切忌频繁换药。（三）换用抗抑郁药时要谨慎换用不同种类的抗抑郁药时，应该停留一定的时间，以利于药物的清除，防止药物相互作用。氟西汀需停药5周才能换用单胺氧化酶抑制剂，其他5-HT再摄取抑制剂需2周。（四）尽可能单一用药：三、主要药品氟西汀]医保（乙）][典[Fluoxetine【适应证】用于抑郁症、强迫症以及神经性贪食症。帕罗西汀]医保（乙）][基][典[【适应证】用于抑郁症、强迫症、惊恐障碍及社交恐怖障碍等。舍曲林]医保（乙）][典[【适应证】（1）用于治疗抑郁症的相关症状，包括伴随焦虑、有或无躁狂史的抑郁症。西酞普兰]医保（乙）][典[Citalopram【适应证】用于各种类型的抑郁症。【注意事项】（1）肝功能不全者使用本品后血浆浓度会明显增加，因此不推荐此类患者服用度洛西汀。（2）严重肾功能不全（肌酐清除率30ml/min）者使用度洛西汀，其血浆浓度会增加，尤其是其代谢物。因此，不推荐终末期肾病患者使用本品。（3）妊娠及哺乳期妇女不推荐使用。（4）既往有癫痫发作史者、已稳定的窄角型青光眼者慎用。记忆技巧：焦虑抑郁选西汀，起效缓慢防骤停；用药监测肝和肾，青光眼者要慎用。第四节脑功能改善及抗记忆障碍药（2015新加）一、药理作用与临床评价（一）作用特点老年神经系统疾病包括帕金森病（震颤麻痹综合征）、老年期痴呆（阿尔茨海默病）、血管性痴呆、脑卒中后认知障碍等目前临床用于脑功能改善及抗记忆障碍药，按其作用机制可分为：酰胺类中枢兴奋药、乙酰胆碱酯酶抑制剂和其他类。1.酰胺类中枢兴奋药第4页共7页你的未来，我来导航该类药可作用于大脑皮质，激活、保护和修复神经细胞，促进大脑对磷脂和氨基酸的利用，同时促进突触前膜对胆碱的再吸收，影响胆碱能神经元兴奋传递，促进乙酰胆碱合成。代表药有吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦。2.乙酰胆碱酯酶抑制剂本类药通过抑制胆碱酯酶活性，阻止乙酰胆碱的水解，提高脑内乙酰胆碱的含量，从而缓解因胆碱能神经功能缺陷所引起的记忆和认知功能障碍。代表药为多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲。多奈哌齐口服吸收良好，相对生物利用度100%，石杉碱甲口服吸收迅速而完全，生物利用度高，但排泄缓慢，主要通过肾脏以原型及代谢产物形式排出体外。（二）典型不良反应1.酰胺类中枢兴奋药（1）吡拉西坦常见兴奋、易激动、头晕和失眠等；偶见轻度肝功能损害（轻度肝脏转氨酶AST及ALT升高）、体重增加、幻觉、共济失调、皮疹。（2）茴拉西坦常见口干、嗜睡、全身皮疹。（3）奥拉西坦偶见前胸和腹部发热感、肝肾功能异常。2.乙酰胆碱酯酶抑制剂（1）多奈哌齐常见幻觉、易激惹、攻击行为、昏厥、失眠、肌肉痉挛、尿失禁、疼痛；少见癫痫、心动过缓、胃肠道出血、胃和十二指肠溃疡、血肌磷酸激酶浓度的轻微增高；罕见锥体外系症状、房室传导阻滞、潜在的膀胱流出道梗阻。（2）利斯的明常见嗜睡、震颤、意识模糊、出汗、体重减轻；少见晕厥、抑郁、失眠；罕见胃或十二指肠溃疡、心绞痛、癫痫；十分罕见消化道出血、胰腺炎、幻觉、锥体外系症状、皮疹。（3）石杉碱甲偶见乏力、视物模糊。（三）禁忌证1.锥体外系疾病、亨廷顿病患者及对吡拉西坦过敏者禁用吡拉西坦；对茴拉西坦过敏或对其他吡咯酮类药不能耐受者禁用茴拉西坦；对奥拉西坦过敏、严重肾功能损害者禁用奥拉西坦。2.对多奈哌齐、六环吡啶类衍生物过敏者及妊娠期妇女禁用多奈哌齐；对利斯的明、氨基甲酸衍生物过敏者及严重肝损伤者禁用利斯的明；癫痫、肾功能不全、机械性肠梗阻、心绞痛患者禁用石杉碱甲。3.对艾地苯醌过敏者禁用艾地苯醌；对银杏或银杏叶提取物中任何成分过敏者，与抗血小板药物或抗凝血药合用者禁用银杏叶提取物。（四）药物相互作用1.酰胺类中枢兴奋药（1）应用华法林抗凝治疗时，产生稳定抗凝作用后，如再加用吡拉西坦可使抗凝血酶原时间延长。（2）吡拉西坦与华法林合用时，应减少剂量，防止出血并发症的发生。2.乙酰胆碱酯酶抑制剂（1）本类药与琥珀酰胆碱合用，由于协同效应，神经肌肉阻断作用延长；与氨甲酰胆碱合用，胆碱能作用叠加，出现胆碱能不良反应的风险增加。（2）多奈哌齐与酮康唑、伊曲康唑、红霉素等可抑制CYP3A4的药物，或与氟西汀、奎尼丁等可抑制CYP2D6的药物合用，可增加前者的血浆药物浓度；与利福平、苯妥英钠、卡马西平等肝药酶诱导剂合用，可降低前者的血浆药物浓度；与洋地黄、华法林合用可改变凝血功能，需注意剂量。3.其他类银杏叶提取物与抗凝血药、抗血小板药合用，血小板活化因子诱导的血小板聚集作第5页共7页你的未来，我来导航抑制，出血的风险增加。二、用药监护（1）乙酰胆碱酯酶抑制剂可能引发剂量依赖性胆碱能效应，故应从小剂量用起，并依据其反应和耐受性增加剂量。（2）肝功能不全患者对多奈哌齐的清除时间减慢20%，故需适当减少剂量。（3）以下情况慎用：病态窦房结综合征、心脏传导阻滞、哮喘或慢性阻塞性肺病、癫痫、膀胱流出道梗阻。（4）心动过缓、支气管哮喘者慎用石杉碱甲。三、主要药品吡拉西坦]医保（乙）][典[【适应证】用于脑外伤、脑动脉硬化、脑血管病等多种原因所致的记忆及思维功能减退。【注意事项】哺乳期妇女及有严重出血倾向者慎用。多奈哌齐]医保（乙）[【适应证】用于轻、中度老年期痴呆症状。【注意事项】（1）轻中度肝功能不全者宜适当调整剂量。（2）病态窦房结综合征或其他室上性传导阻滞等患者慎用。石杉碱甲]医保（乙）][