2013年3月遗传代谢性肝病

遗传代谢性肝病肝、脾肿大是许多遗传代谢性疾病的共同征象，患儿常同时有智力落后、肌张力异常、惊厥等，少数患儿有特殊面容、毛发异常和骨关节改变。这类疾病的诊断需要详细评估患儿的病史和临床表现，特别是家族史、喂养史和用药情况，除一般表现和肝、脾肿大外，体格检查应着重关注患儿神经系统和精神运动发育情况、眼底改变，在常规筛查基础上，最终通过化学、酶学或分子生物学方法，对机体异常代谢产物、酶或基因缺陷进行分析确诊。糖原累积病糖原累积病是一种少见的常染色体隐性遗传性疾病，因糖代谢过程中某种酶缺乏而导致脏器的糖原沉积，根据不同的酶缺陷而分为12型。肝脏和肌肉含有丰富的糖原，是糖原累积病最易累及的部位。糖原累积病Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ型表现为严重累及肝脏。不同的糖原累积病的类型虽各有其临床特征，但低血糖和（或）肌无力是所有类型的糖原累积病所共有的临床表现。糖原累积病Ⅰ型，又名肝糖原累积病，是最早发现且最多见的一种。病因为肝脏内G6P活性缺乏。临床表现空腹低血糖、肝脏中重度肿大、肾脏肿大、生长发育落后、高脂血症、高尿酸血症、代谢性乳酸酸酸中毒、肝功能异常。患儿体形矮小，四肢较短，骨质疏松，骨龄落后于实际年龄2~3岁，但显肥胖，尤其两颊和臂部皮下脂肪丰满，使患者呈现“娃娃状”的表征（称为Deber综合征）。5~6岁后以出血、感染为主要临床表现。青春期后可并发痛风。随年龄增长部分患儿可自行缓解，低血糖发作减轻，感染易于控制，可继续生长至成年。婴幼儿患者临床表现明显者，一般预后不佳。在青少年及成年患者中，可发生腺瘤或肝细胞癌。肝组织穿刺活检在光镜下可见肝细胞肿胀，胞浆空淡，核小而居中，酷似植物细胞。肝窦狭窄或消失，呈现出镶嵌状图像。空泡核明显，常见脂肪变，轻至重度不等。纤维化一般比较轻。电镜下见胞浆及核内有大量的糖原颗粒。PAS染色显示肝细胞中大量的阳性物质，淀粉酶消化后阳性物质消失。肝穿刺应在患儿禁食6h后进行。糖原累积病Ⅲ型是由糖原代谢过程中脱枝酶缺乏所致。从体格检查方面和糖原累积病Ⅰ型很难区别，但较Ⅰ型能耐受较长时间空腹而无明显低血糖，因此疾病的临床表现较Ⅰ型相对轻很多。肝组织病理有两点和Ⅰ型相鉴别：①明显肝纤维化，可有纤维间隔；②肝细胞缺乏脂肪变性，很少有明显肝硬化。因肝组织纤维化明显，最终会导致门静脉高压，往往会出现脾脏肿大。糖原累积病Ⅳ型是由糖原合成途径中分枝酶缺乏所致，是一种少见的传染色体隐性遗传性疾病，约占所有糖原累积病的0.3%。典型的临床表现为出生时正常，随后很快出现生长发育迟缓及肝脾肿大，进展至肝硬化；最后由于门脉高压、腹水、食管静脉曲张、肝功能衰竭，一般于出生后3~5年死亡。绝大部分患儿无空腹低血糖，是和其他类型肝糖原累积病的最大区别之处。肝磷酸化酶缺陷导致糖原累积病Ⅵ型，患儿的低血糖及高脂血症程度较轻，病情相对较轻；随着年龄的增大，肝脏肿大及生长落后情况逐渐好转。肝糖原累积病是一种需要终身治疗的疾病，不治疗和不正确治疗都会造成严重后果。过去肝病患儿多在10岁之前夭折，近20年来，随着药物治疗的进步，多数患儿已能生存至成年。饮食疗法仍是有效减轻和缓解临床症状的方法。国内多用生玉米淀粉治疗以维持正常血糖浓度，纠正物质代谢紊乱。具体用法：生玉米淀粉每次1.75g/kg，用凉开水调，每6小时一次，分别为餐间、睡前、夜间、清晨，服前要摇匀，每日三餐照常。也有报道用西药保肝配合中药治疗取得良好疗效者。近年来国外应用肝移植治疗肝糖原累积病已取得成功经验。基因疗法尚在研究中。α1-抗胰蛋白酶缺乏症α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）为肝脏合成的一种低分子量的糖蛋白，具有抗胰蛋白酶和其他蛋白酶（粒细胞蛋白酶）的作用。由于遗传缺陷，本病血清中正常α1-AT缺乏，而大量病理性的α1-AT聚集在肝内，使肝细胞发生营养障碍、炎症破坏，发展为肝硬化。粒细胞蛋白酶不能被抑制，肺泡弹力纤维长期受此酶的破坏，就会出现肺气肿或肺大疱。该病是引起儿童肝病的常见遗传性疾病，但任何年龄的男女均可患病。病人表现多种多样，新生儿表现为胆汁淤积及肝肿大，年龄较大的病孩和成年人表现为慢性活动性肝炎或肝硬化，并常伴肺气肿，患者咳嗽、气急及反复肺部感染。进展时血清胆红素、氨基转移酶升高，ALP显著升高、血清白蛋白降低等。可做正常α1-AT检测（肝脏有炎症时可不低）、Pi表型分析。α1-AT缺乏症在病理上除表现为结节性肝硬化外，肝细胞内球蛋白沉积，这种球蛋白可以抵抗淀粉酶的消化并呈PAS染色强阳性。由于PAS染色受糖原影响，肝组织做PAS染色时应行去糖原染色，可用淀粉酶消化糖原后再次做PAS染色。该病目前尚无特效治疗，基因治疗可能为唯一有效的方法。肝豆状核变性肝豆状核变性又称Wilson病，是常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病。人群中携带者频率约为0.0110，基因频率为0.0056，发病率约为3/10万。该病是第13号染色体的铜转运P型ATP酶基因突变，导致铜代谢障碍，使肝脏和脑组织中有过量的铜沉积。发病年龄绝大多数在5~25岁，也有报道发病年龄为3岁者，但一般5岁前不出现症状，最迟偶可在40~50岁才发病。临床表现为肝炎或肝硬化、神经或精神症状、大脑基底节软化和变性、角膜色素环、血清铜蓝蛋白减少和氨基尿、24小时尿铜增多、溶血性贫血、骨骼及肌肉损害等。95%肝豆状核变性患者铜蓝蛋白降低，新生儿的血清铜蓝蛋白仅为正常人的1/5，以后迅速上升，在2~3个月内达到成人水平。铜蓝蛋白降低也见于严重营养不良、肾病综合征、失蛋白性肠病、侵及肠道的`硬皮病等。临床分为亚临床型、显性型、骨肌型和肾病型。（1）亚临床型：一般为先证者的一级亲属，临床无症状，经铜代谢筛选检查时才发现。但超声、MRI等检查可能也有轻度异常改变。（2）显性型（临床表现型）：①脑型以脑部表现为首发症状和核心症状，肝脏症状不明显或较轻。典型肝豆状核变性型，最为多见；扭转痉挛型；舞蹈型或舞蹈手足徐动型：较少见；假性硬化型：较为常见；精神障碍型：较少见。神经系统早期症状主要是构语困难、动作笨拙或不自主运动、表情呆板、吞咽困难、发作性头晕、肌张力改变、肢体无力、发育迟缓等，有的患者以癫痫发作为主要表现，脑电图无特异性改变。②内脏型：肝型和腹型。③骨肌型：以骨骼症状及四肢肌肉萎缩为特征。④肾型：以肾功能害为特征等。⑤脊髓型或脑-脊髓型。其它首发症状：消化道症状、泌尿系症状、心脏症状、呼吸困难、月经失调、眼肌痉挛、视网膜变性等。泌尿系主要表现为肾小管重吸收障碍，出现氨基酸尿、糖尿、高钙尿，少数以血尿、少尿、水肿为首发。10岁以下儿童病人以肝病为首发症状者居多，而10岁以上者以神经症状为首发症状居多。其他色素如胆红素、胡萝卜素的沉积，铜及铜异物的滞留，免疫球蛋白G多发性骨髓瘤患者也可产生类似的角膜色素环。有以下情况应考虑本病：①不明原因的肝损害，表现为亚急性肝炎、迁移性肝炎或肝硬化，尤其是儿童；②不明原因的脾大或脾功能亢进；③不明原因的黄疸、水肿、肝功能损害；④超声示肝脏脂肪非均匀浸润或弥漫性光点增强、脾大者，特别是肝炎病毒血清标志物阴性，伴随溶血、肾脏病变、神经系统症状、骨骼病变。诊断：Sternlieb标准：①神经系统的症状和体征；②具有肝损害的症状和临床表现；③眼裂隙灯下查角膜色素环阳性；④血清铜蓝蛋白降低或铜氧化酶活性降低。有上述其中2项者可诊断为肝豆状核变性。非典型病例可根据临床表现，结合实验室铜代谢指标异常（24h尿铜排泄增多、血清铜减少），D-青霉胺治疗有效和阳性家族史。可做ATP7B基因检测。治疗：⑴低铜饮食：含铜高的食物：豌豆、蚕豆、黄豆、青豆、黑豆、花生、芝麻、胡桃、熟菜豆、玉米、坚果类、香菜、荠菜、茄子、芋头、葱、蜂蜜、糙米、标准面、蘑菇；乌贼、鱿鱼、蛎、甲鱼、蛤蛎、蚶子、淡菜、蛏子、黄蚬、河蚌、蟹类、虾类、螺类、鳝鱼、泥鳅；猪肉、牛肉、羊肉、鸡蛋、各种动物内脏和血、巧克力、咖啡、可可。含铜量低、适宜日常吃的食物：精白面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去皮去油）、马铃薯、牛奶。每日铜摄入量低于1.5mg。⑵药物治疗：①右旋青霉胺（PCA）：首次服用前应先做青霉素皮试，阴性后服用。常用量：成人1000~2000mg/d，儿童为20~30mg/kg/d，分3~4次口服。此药效果显著，但临床见效慢，有的在服用6个月后才见效。本药需长期服用，经数年后神经系统症状基本消失，K-F环消退或消失后才考虑减量，成人可减至1~1.4g/d，小儿0.6~0.8g/d，长期维持。缺点副作用较多，约20%的患者在治疗后2~4周内，可能出现发热、白细胞或血小板减少、淋巴结肿大等过敏反应，一旦出现过敏反应，应立即停药。待反应完全消失后，每日口服强的松30~40mg，同时125~250mg/d的小剂量D-青酶胺重新治疗，于数周内加至足量。如无过敏反应，可用2~3周将强的松缓慢减量至停用。如再次出现过敏反应，则需要加缓慢的脱敏治疗。青酶胺因有轻度拮抗维生素B6作用，故在用D-青酶胺同时，应每日补充维生素B625mg。长期服用可产生免疫复合体肾病、SLE等免疫性疾病和骨髓抑制。②二巯基丁二钠（Na-DMS）和二巯基丁二酸（DMSA），常用量DMSA口服成人1.5~3g/d，分2~3次。Na-DMS1g溶于10%GS中缓慢静脉推注，每日1~2次。5~7天为1疗程，每阶段治疗可注射6~8个疗程。每2个疗程间休息2~3天。副作用有恶心呕吐、食欲不振，Na-DMS可引起鼻出血、牙龈出血等。③二巯基丙磺酸钠（DMPS）：是目前排铜效果最好的络合剂之一，副作用相对较少。常用量为成人1~1.5g，每日1次，每日1次，儿童20mg/kg/d，溶于5%GS500ml中静脉滴注，每日1次，连续6天为1个疗程，中间休息2天，共用8~12个疗程。也有采用冲击疗法，每2个疗程间歇2~4天，间歇期予葡萄糖酸锌口服治疗。DMPS的副作用：胃肠道反应、过敏反应、一过性白细胞减少等。DMPS对锌的络合也较强，故治疗过程中应同时补锌。④三乙烯二羟化四甲胺（TETA）：又名曲恩汀，与依地酸二钠钙EDTA为同一类制剂，排铜效果较好，价格昂贵。用法：成人400~800mg，每日3次，饭前服用。副作用少，少数患者看见腹痛、皮疹、狼疮性肾炎等。⑤锌剂：阻止肠道对铜的吸收。常用的口服锌剂有硫酸锌、醋酸锌和葡萄糖酸锌，副作用主要是胃肠道反应，也可引起口唇、四肢麻木等。用法：5%硫酸锌2~4ml，3/日，饭后服。醋酸锌的含量胺元素锌量计算，每次25mg元素锌，4次/日，可在每日7时、11时、15时及19时服用，服用1小时内禁食，以避免食物干扰锌的吸收。葡萄糖酸锌60mg（含锌量），3/日。⑥钼剂：四硫钼酸胺（TM），限制肠粘膜对铜的吸收。⑦外科治疗：脾切除术、肝移植、基因治疗和肝细胞移植治疗和干细胞移植治疗等。⑧中药治疗：生大黄6~10g，黄连10g，黄芩10g，穿心莲20g，半枝莲20g，萆薢20g。高铜类中药：龙骨，牡蛎，僵蚕，阿胶，鸡内金，红花，锁阳，菊花，黄连，青蒿，败酱草，茵陈，艾叶，蒲公英，赤小豆，枸杞子、龙胆草，冬虫夏草，独活，白术，当归，三七，首乌，党参，全蝎。高锌类中药：黄连，水牛角粉，鳖甲，白花蛇舌草，冬虫夏草。富含锌的食物：贝壳类海产品如牡蛎，胰脏、肝脏、血、瘦肉、蛋、核桃、花生、西瓜子、干果类、谷芽胚类、麦麸、奶酪、虾、燕麦。一般蔬菜、水果均含有锌，但量较少。其它少见遗传代谢性肝病1、半乳糖血症：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏型最为常见。患儿主要表现为急性肝病症状，即喂哺乳类数天后出现呕吐、拒食、体重不增、嗜睡等，并进一步出现黄疸、肝脏肿大，3~6周内发展至腹水、出血倾向等肝功能衰竭表现。2、遗传性果糖不耐症：为果糖二磷酸醛缩酶（醛缩酶B）缺陷所致。患儿多数表现为纳差、呕吐、腹痛、腹泻等。血生化检查提示氨基转移酶、胆红素水平增高，白蛋白、胆固醇水平降低，维生素K依赖性凝血因子水平低下，并可有低血糖、低血磷、代谢性酸中毒和蛋白尿、糖尿、氨基酸尿等Fanconi综合征样表现。3、黏多糖病（MPS）为一组由于酶缺陷所造成的酸性黏多糖分子不能降解的溶酶体累积病。患儿大多