20141124,26pm实验与疗效研究

实验流行病学experimentalepidemiology流行病学教研室魏俊妮2研究方法（设计类型）观察性研究实验性研究理论性研究描述流行病学描述性研究分析流行病学分析性研究横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学（流行病学实验）临床试验现场试验理论流行病学流行病学方法研究产生假设现象检验假设原因验证假设措施及效果研究方法观察法实验法数理法个体试验社区试验因果关联病因学防治效应3一、概述概念基本特征主要类型二、设计与实施原则实验设计的基本内容三、资料分析评价指标效果大小四、优缺点实验性研究4历史１８世纪１９世纪起始阶段1747年JamesLind的抗坏血病研究1799年Haygarth安慰剂效应问题涉及，金属棒缓解疼痛的效果并不优于木棒。1863年Gull首次证实安慰剂治疗一、概述OverviewJamesLind(1716-1794)维C缺乏－坏血病(1747)VitaminCdeficiency--scurvy5EdwardSalk脊髓灰质炎疫苗(poliomyelitisvaccine)现场试验(1955)－美国+加拿大疫苗组(vaccine)200,745人，安慰剂组（placebo）201,229人保护率(Protectiverate)：60-90%ThomasFrancis,Jr２０世纪发展迅速随机化概念多中心临床试验（1944年），现场试验6６０年代后，蓬勃发展时期新药的临床试验（FDA）社区试验著名美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社区干预试验7应用范围的扩大传染病慢性非传染性疾病心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、出生缺陷等意外伤害卫生管理健康促进8概念将研究对象（病人或正常人）随机分为实验组和对照组将干预措施予实验组人群，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，分析实验组与对照组间效应上的差别判断和评价干预措施效果研究对象研究内容研究目标9研究对象实验组（干预组）对照组有效无效有效无效实验流行病学基本原理比较效应判断效果2020-01-1310基本特征前瞻前瞻性研究干预施加一种或多种人为干预处理随机研究对象随机分配到比较组对照有平行的或可比的实验组和对照组2020-01-1311流行病学实验研究与队列研究的异同相同点：①都属于前瞻性研究。②两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素，实验研究为干预因素）以外，其他因素在两组要有可比性。③两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来验证病因假设。12不同点：①实验性研究：分组随机，研究始两组特征相同；队列研究：研究始两组特征不相同暴露-未暴露;②实验性研究:干预因素施予---防治效应因果联系；队列研究：自然状态，暴露----疾病，因果联系；③在验证病因假设方面，实验性研究比队列研究效力更强论证强度高13主要类型根据研究目的和研究对象的不同通常把流行病学实验研究分为临床试验（临床疗效评价）现场试验按所具备设计的基本特征真试验类试验个体试验社区试验临床试验(clinicaltrial),其受试对象为患者社区实验(communitytrial),其受试对象为社区人群现场试验(fieldtrial),受试对象为正常人群14临床试验临床试验是以病人为研究对象，通过比较试验组与对照组的结果而确定试验措施效果与价值的一种前瞻性研究方法。试验措施可为治疗药物、治疗方案、预防措施、手术方案、不同术式等。15研究对象（病人）实验组（干预组）对照组有效无效有效无效随机分组比较评价效果16临床试验特点：1.病人为研究对象；2.研究多在医院进行；3.多为治疗性试验，决策分析；4.研究对象随机分配；5.尽可能用盲法；6.可以用安慰剂作对照。17现场试验（fieldtrial）个体试验(individualtrial)是以尚未患病的人作为研究对象，接受处理或某种预防措施的基本单位是个人，而不是亚人群。如用乙型肝炎疫苗在母亲HBsAg阳性者的婴儿中进行预防乙型肝炎感染的现场试验，因为这种婴儿比母亲HBsAg阴性的婴儿感染乙型肝炎的机会高得多。18研究对象（未患病者）实验组（干预组）对照组有效无效有效无效随机分组比较评价效果19Childrenexperimentgroup(vaccine)controlgroup(placebo)followup10year(randomly)infectionsofhepatitisBFieldTrialorFieldExperimentEffectofHepatitisBVaccineAgainstHepatitisB20现场试验特点：1.研究对象通常为非病人；2.研究地点为现场；3.多为预防性试验；4.需要较多的研究对象；5.需以个体为单位随机分配措施予研究对象6.盲法应用21社区试验（communitytrial）社区试验是以人群作为整体进行实验观察，常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价。整体可以是一个社区，或某一人群的各个亚人群，如某学校的班级、某工厂的车间或某城市的街道等。食盐中统一加碘，使整个研究地区的人群食用，来预防地方性甲状腺肿就属于此类研究;砷中毒氟中毒地区改水，集中供水。2223社区试验的特点：1.研究场所为社区；2.以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预；3.常用于对某种预防措施或方法进行评价；4.多用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有可比性；24真实验trueexperiment按所具备设计的基本特征（basicfeatures）真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机randomizationprospectivecontrolintervention一个完全的流行病学实验必须具备前述四个基本特征25类实验quasi-experiment按所具备设计的基本特征（basicfeatures）类实验(quasi-experiment)真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机不设对照组（withoutcontrolgroup）自身前后比较与已知干预措施比较设对照组（withcontrolgroup）不能随机分组26实验流行病学研究的基本原则(一)对照的原则：除了给予的干预措施不同外，其它的基本特征如性别、年龄、居住环境、健康状况等在两组中应尽可能一致。（二)随机的原则：实验对象须随机地分配到实验组或对照组。(三)盲法的原则：在设计时可采用盲法，使研究者或研究对象不明确干预措施的分配，研究结果更加真实、可靠。271.随机化分组将所有的研究对象随机地分配到试验组和对照组，称为随机化分组。即使每一对象都有同等机会分配到各组。28随机化原则：①研究者与研究对象双方不能事先决定病人所分到组别。②不能从已分组研究对象推测出下一个病人的组别。随机化方法：（1）简单随机化（完全随机法）（2）分层随机化分组（3）整群随机化（4）区组随机化1、避免主观因素的参与2、控制系统误差3、对于实验中意想不到的因素起平衡作用4、随机化是统计推断的基础随机分组的作用随机≠随意30简单随机分组(simpleRandomization)抛硬币法或掷骰子法抽签法随机数字表法通过计算机或计算器产生随机数字进行随机分组31抛硬币法或掷骰子法如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。有研究表明,当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。32抽签法只能保证组间在最后时例数相等，不能保证各组间例数随时接近。越接近最后，分配的方法越可能泄露。33随机数字表法34简单随机分组35通过计算机或计算器产生随机数字进行随机分组适用于大样本研究的随机分配36•SimpleRandomization37分层随机分组(stratifiedrandomization)总体层层层可按年龄、性别、种族、教育水平等分层在各层内再进行简单随机分组38•StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristics–Enablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist39整群随机分组(clusterrandomization)•以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组•要保证组间可比性Baseonfamily,hospital,communication,school,andvillage.comparability40区组随机分组(clusterrandomization)•区组：将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象组成，如同一段时间入院的患者，体重相近的患者。•区组的长度：一个区组中的对象数目，至少是组数的2倍以上。例：以入院时间(月份)作为配伍因素,将入院时间同月相邻的4位患者作为一个区组，试对24名患者分配到A和B两组处理。步骤：第一步：确定区组长度：4第二步：确定每个区组中可能有的排列组合，并对组合进行编号422.设立对照目的与要求:提供比较的基础,排除自愈、时间（季节）和心理等因素的影响来观察处理因素的效应。必要性：①难以预料的病程：在许多急性自限性疾病（如上呼吸道感染和急性胃肠炎），病人常于症状明显时来就诊，服药后症状的改善很可能是疾病的自行缓解的结果，而非所治疗的效果。43②霍桑效应：在新的治疗措施的临床疗效考核中，受试对象将受到许多特别的关注，而他本身也对试用新药满怀希望，这就可能造成一种后果，即病人会因此而更多地向研究人员报告好的结果，而实际上药物并没有那么好。这种现象称为霍桑效应（Hawthorneeffect）。③安慰剂效应：安慰剂是指与所考核药物在外形、颜色、性状和气味等方面相同但不含有效作用的制剂。已证明，在病人信任的情况下给予安慰剂，可以使多达1/3或更多患者的一些严重而不适的症状得到减轻，即所谓的安慰剂效应。44④向均数回归向好的方向转化⑤未知因素的平衡实验性研究的目的，是为了识别所考核措施本身的特异性作用。而要达到这一目的，最好的方法就是在试验组以外，另行设立一个同样受到关注的对照组，最后将两者的结果进行比较。45设立对照的方法（对照的类型）：1）根据对照组患者所接受治疗内容的不同，可分为：安慰剂对照标准对照空白对照①安慰剂对照：采用安慰剂对照的临床试验，旨在确定受试药物的“真实”或“绝对”疗效与不良反应。适用于病情较轻或研究周期短、在规定的观察期内病情不致恶化的临床46病症，或采用安慰剂不会带来不良后果的病人。病情较重的病人，治疗组常规治疗+要考核的新药，对照组常规治疗+安慰剂。②标准对照：即与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法做比较。考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物。③空白对照：对照组不给予任何处理措施，适用于不加治疗措施不会导致病情变化的疾病472）根据对照组与试验组的时间关系分为：平行对照试验（同期对照）自身前后对照交叉对照历史性对照①平行对照：在药物疗效评价研究中，将合格的研究对象分配到治疗组和对照组，各组同时进行随访观察，比较其结果的差别，得出疗效的结论。48②自身前后对照：同一组病人先后接受两种不同的治疗，以其中一种治疗为对照，比较两组治疗结果的差别，以确定所考核药物的疗效，为前后对照研究。在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期5~7倍的时间停止给药，作为洗脱期（washoutperiod），然后开始第二阶段的治疗。49③交叉对照：研究对象分为两组，分别采取试验措施和对照措施，经洗脱期后，病人的各项指标恢复到开始前，交换处理措施比较结果。优缺点同自身前后对照，但它不节约样本且应用病种有限。50④历史对照：将现时给予所研究药物治疗的一组病人的结果与既往治疗的一组患同种疾病但未给予该药治疗的病人的结果相比较，以评价该药的疗效，即为历史对照。3）按分组方法分为：随机分组：试验设计严格，效率高非随机分组：适用于初期研究，依从性好，但可比性差513.应用盲法（1）概念：如果试验的研究对象