2015EASL丙肝指南解读(下)

12015EASL丙肝指南解读(下）2015EASL丙肝指南解读（下）2丙肝治疗的革新前路光明IFN199119982001Peg-IFN+RBVSOF+RBVBOC/TVR+PRSMV/SOF+PRSOF+LDVAbbive3D+DSVSOF+SMV/DCVG1G2/3IFN+RBVSOF+PRSOF+PSOF+DCV*BCP:boceprevir;TVR:Telaprevir;SIM:Simeprevir;SOF:Sofosbuvir;DSV:DasabuvirLDV:Ledipasvir;DCV:Daclatasvir;Abbive3D:Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir3DAAs药物的分类SchinaziR,etal.LiverInt.2014Feb;34Suppl1:69-78.针对HCV基因组不同靶点的DAA药物4主要内容根据不同基因型的丙型肝炎治疗意见的推荐5不同基因型HCV感染的治疗23基因3型HCV感染的治疗基因2型HCV感染的治疗基因1型HCV感染的治疗1基因4型HCV感染的治疗4基因5/6型HCV感染的治疗5/66HCV基因1型的治疗方案2种包含INF的治疗方案2种包含IFN的治疗方案4种无IFN的治疗方案7G1型包含IFN的方案1：SOF+PR•每周PegIFN-α、每日基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为1000或1200mg/d）和每日sofosbuvir400mg/d的联合方案，治疗12周（A1）8•每周PegIFN-α、每日基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为1000或1200mg/d）和每日simeprevir150mg/d的联合方案治疗（A1）基因1a型基线NS3蛋白酶序列检出Q80K替代患者，不推荐该联合方案（A1)Simeprevir应联合PR治疗12周，然后①对于初治及复发患者（包括肝硬化），单独PR治疗额外12周；②对于部分/无应答患者（包括肝硬化），应额外治疗36周（B1)如治疗第4周、12周或24周时检测HCVRNA水平≥25IU/ml，应停止治疗（A2）G1型包含IFN的方案2：SMV+PR9SOF/SMV+PR方案治疗G1型HCV的研究N=327G1/4/5/6型SVR12(%)Sofosbuvir+PR0%50%100%86%70%78%47%SVR24%1b1a1aQ80K位点替代Simeprevir+PR*SVR（定义为治疗结束后12周HCVRNA25IU/ml）0%100%80%87%93/95202/232总SVR1289%92%肝硬化98%CCIL28BNon-CCIL28B*GT1a型基线NS3蛋白酶序列检出Q80K替代的患者对Simeprevir不敏感，故不推荐该治疗方案。LawitzEetal.EnglJMed2013;368:1878–1887;FornsXetal.Gastroenterology2014;146:1669–1679.259/291128/14978/111N=393G1型10G1型无IFN的方案1：SOF+LDV•可应用Sofosbuvir400mg和Ledipasvir90mg，无IFN的固定联合方案治疗，每日服用一次单片药物（A1）无肝硬化患者治疗12周（A1）无肝硬化初治患者，如基线HCVRNA水平低于6*106（6.8Log）IU/ml，治疗可缩短至8周（B1）代偿期肝硬化患者治疗12周，每日联用基于体重的利巴韦林（A1）禁忌应用利巴韦林或对利巴韦林耐受性差的失代偿期肝硬化患者，应接受固定剂量的Sofo+Ledipasvir联合方案治疗24周（B1）失代偿期肝硬化经治患者以及存在不利于应答的预测因素，诸如血小板计数75*103/ul的患者，应用固定剂量的Sofo+Ledipasvir及利巴韦林联合方案治疗，可延长至24周（B2）11ION-I研究：G1型初治患者多中心、随机、开放性III期临床试验012周24wLDV+SOF+RBV24周（n=217）治疗后随访治疗后随访LDV+SOF24周（n=217）LDV+SOF+RBV12周（n=217）治疗后随访LDV+SOF12周（n=214）治疗后随访AfdhalNetal.NEnglJMed2014;370:1889-1898;随机化1:1:1：1主要研究终点：SVR12HCVG1初治患者，约16%的患者有肝硬化。N=86512基线特征n(%)LDV/SOF12周(N=214)LDV/SOF+RBV12周(N=217)LDV/SOF24周(N=217)LDV/SOF+RBV24周(N=217)基因1a型144(67)148(68)146(67)143(66)基因1b型66(31)68(31)68(31)71(33)其他4(2)1(1)3(1)3(1)肝硬化46(21)34(16)46(21)32(15)HCVRNAlog10IU/ml6.4±0.696.4±0.646.3±0.686.3±0.65种族no.%白人黑人亚洲人群其他187（87）24（11）1（1)2(1)188(87)26(12)03(1)177(82)32(15)5(2)3(1)183(84)26(12)5(2)3(1)ION-I研究基线人群特征AfdhalNetal.NEnglJMed2014;370:1889-1898;13ION-II研究：G1经治患者012周24wLDV+SOF+RBV24周（n=111）治疗后随访治疗后随访LDV+SOF24周（n=109）LDV+SOF+RBV12周（n=111）治疗后随访LDV+SOF12周（n=109）治疗后随访KowdleyKVetal.NEnglJMed2014;370:1879-1888主要研究终点：SVR12多中心、随机、开放性III期临床试验HCVG1,经PR或PR+NS3/4A酶抑制剂治疗未获得SVR的患者,约20%的患者有肝硬化。N=440随机化1:1:114ION-II研究基线人群特征基线特征n(%)LDV/SOF12周(N=109)LDV/SOF+RBV12周(N=111)LDV/SOF24周(N=109)LDV/SOF+RBV24周(N=111)基因1a型86(79)88(79)85(78)88(79)基因1b型23(21)23(21)24(22)23(21)肝硬化22(20)22(20)22(20)22(20)HCVRNAlog10IU/ml6.5±0.446.4±0.546.4±0.576.5±0.60种族no.%白人黑人亚洲人群夏威夷/太平洋岛民其他84（77）24（22）1（1）0094（85）16（14）01（1）091（83）17（16）001（1）89（80）20（18）01（1）1（1）KowdleyKVetal.NEnglJMed2014;370:1879-188815AfdhalNetal.NEnglJMed2014;370:1889-189804w8w12wLDV+SOF12周（n=216）治疗后随访治疗后随访LDV+SOF+RBV8周（n=216）LDV+SOF8周（n=216）治疗后随访HCVG1，无肝硬化初治患者。N=647随机化1:1:1主要研究终点：SVR12多中心、随机、开放性III期临床试验ION-III研究:G1初治患者8周VS12周疗效*指南指出：无肝硬化初治患者，如基线HCVRNA水平低于6.8logIU/ml，治疗可缩短至8周。研究中LDV+SOF8周治疗组中的基线人群的HCVRNA为：6.5±0.8，与另两个治疗组的基线人群HCVRNA相似。16ION-III研究基线人群特征基线特征n(%)LDV/SOF8周(N=215)LDV/SOF+RBV8周(N=216)LDV/SOF12周(N=216)基因1a型171(80)172(80)172(80)基因1b型43(20)44(20)44(20)未确定基因型1(1)00肝纤维化评分156(73)136(63)156(72)F0-F2127(59)108(50)127(59)F329(13)28(13)29(13)HCVRNAlog10IU/ml6.5±0.86.4±0.76.4±0.8种族no.%白人黑人其他164（76）45（21）6（3）176（81）36（17）4（2）167（77）42（19）7（3）KowdleyKVetal.NEnglJMed2014;370:1879-188817结果：SOF+LDV治疗G1型HCV患者SVR高初治患者24周方案0%100%12周方案99%97%98%99%ION-IION-IIISVR12%0%100%Sof/LdvSof/Ldv+RBV8周方案94%93%95%SVR12%12周方案经治患者0%100%Ldv/SofLdv/Sof+RBV94%99%SVR12%96%ION-IIAfdhalNetal.NEnglJMed2014;370:1889-1898;AfdhalNetal.NEnglJMed2014;370:1483-1493;KowdleyKVetal.NEnglJMed2014;370:1879-188812周方案24周方案无肝硬化包括肝硬化患者99%211/214211/217212/217215/217202/215201/216205/216102/109107/111108/109110/111*non-IFN方案1中指出：无肝硬化初治患者，如基线HCVRNA水平低于6*106（6.8Log）IU/ml，治疗可缩短至8周（B1）18研究结论ION–I研究显示：对基因1型初治慢丙肝患者(包括16%肝硬化患者）使用Ledipasvir90mg/Sofosbuvir400mg单片治疗方案治疗12周获得SVR12高，联用RBV方案或延长疗程并无额外获益。ION-II研究显示：基因1型经PR或PR+NS3/4A酶抑制剂治疗后未获得应答的慢丙肝患者（包括20%肝硬化患者）使用Ledipasvir90mg/Sofosbuvir400mg单片治疗方案治疗12周/24周获得SVR12高。ION-III研究显示：对基因1型初治无肝硬化慢丙肝患者（基线HCVRNA：6.5±0.8）治疗8周获得SVR12高，联用RBV方案或延长疗程并无额外获益。而此8周方案的疗效在肝硬化患中并未作评估。19G1型无IFN的方案2:Abbive3D+DSV*接受这一联合方案治疗，基因1a和1b亚型患者在治疗上有一些区别：基因1b亚型患者：治疗12周，若有肝硬化则加用利巴韦林治疗（A1）基因1a亚型患者：都需加用利巴韦林治疗，若有肝硬化则治疗疗程延长至24周（A1）•基因1型HCV感染患者可应用ombitasvir（75mg）、paritaprevir（12.5mg）和ritonavir（50mg）单片药物（1天1次，1次2片，与食物同时服用）以及dasabuvir250mg（1天2次，1次1片）的无IFN的固定剂量联合方案治疗（A1）20*DSV:Dasabuvir;OMV:ombitasvir;PTV:paritaprevir;RTV:ritonavir;RBV:利巴韦林;Abbive3D+DSV±RBV治疗G1型患者SVR12高21G1型无IFN的方案3/4：SOF+SMV/DCV•可应用每日sofosbuvir400mg和每日simeprevir150mg的无IFN的联合方案，治疗12周（A1）无IFN的方案3对于肝硬化患者，基于应用无IFN的其他联合方案的数据，推荐加用每日基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为1000或1200mg/d）（B1）对于禁忌应用利巴韦林的肝硬化患者，必须考虑将治疗时间延长至24周（B1）•可应用每日sofosbuvir400mg和每日daclatasvir60mg的无IFN的联合方案，治疗12周（A1）无IFN的方案422HCV基因2型的治疗方案