2015NCCN卵巢癌指南

要点更新1.II、III、IV期病人完成了初始全部治疗、获得完全缓解后可考虑加入第二辅助治疗，帕唑帕尼作为IIB类推荐。2.手术原则中加入了妇科医生在手术记录中应记录的内容。3.BRAC/HOBC综合征采用降低风险的输卵管-卵巢切除术方案（RRSO）。4.加入如下方案，主要适用于老人或是PS评分差患者：紫杉醇60mg/m2静滴超过1小时，卡铂AUC2静滴超过30分钟，每周一次共18周（I类）。5.治疗药物反应中将使用抗组胺药改为使用H1阻滞剂抗组胺药。6.复发疾病优选治疗中加入奥拉帕尼。7.少见卵巢癌病理类型中BEP方案可用于生殖细胞肿瘤的治疗。概述卵巢恶性肿瘤包括几种组学类型，上皮型卵巢癌约占90%的恶性卵巢肿瘤，NCCN指南中讨论了上皮型卵巢癌和少见组织学类型，后者包括卵巢低恶性潜能肿瘤（LMP）、恶性生殖细胞肿瘤、癌肉瘤（卵巢恶性混合性苗勒氏瘤[MMMTs]）和恶性性索-基质肿瘤。NCCN指南中还讨论了输卵管癌和原发腹膜癌，这二种肿瘤较少见，治疗与上皮型卵巢癌相似，但少见组织学类型卵巢癌治疗与卵巢癌不完全相同。卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因，是女性癌症死亡的第五大原因，只有不足40%的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的发生率随着年龄增加，60-70年龄段发病率最高，中位诊断年龄63岁，70%诊断时为进展期疾病。流行病学研究已鉴定了卵巢癌的危险因素。怀孕和第一次生产≤25岁、使用口服避孕药和母乳喂养可以减少30%-60%风险；从未生育过、＞35岁怀孕和第一次生产则增加卵巢癌风险。有数据显示激素治疗和盆腔炎症性疾病可能会增加卵巢癌风险。卵巢刺激体外受孕增加卵巢LMP肿瘤风险。肥胖看起来与最具侵袭性的卵巢癌类型无关。有BRCA1和BRCA2基因型、受林奇综合征影响的家族史（病人有2个或更多的一级亲属患有卵巢癌）与早期发病有关，此类病人占5%的卵巢癌病人。高危女性（或有BRCA1或有BRCA2突变）预防性卵巢输卵管切除可以减少卵巢癌和输卵管癌，但可能患原发性腹膜癌。有时预防性卵巢输卵管切除术后会发现隐匿性卵巢癌，说明要仔细的病理学检查。手术风险包括肠道、膀胱、子宫、血管损伤。最近研究显示输卵管是一些卵巢癌和原发腹膜癌的起源。环境因素与卵巢癌的发生尚无结论性的结果。检查因为卵巢癌的位置和大多数上皮型癌症的生物学特征，导致很难在早期可治愈阶段诊断卵巢癌。但是评估新诊断卵巢癌病人的症状可以作为参考，以便高风险发展为卵巢癌的病人更早获得诊断。提示卵巢癌可能的症状包括：腹胀、盆腔或腹部疼痛、进食困难或易饱感、尿路刺激症状，如果症状是新发且频繁出现的（＞12天/月）则应警惕。医生发现病人上述症状群时要考虑可能为卵巢癌所致。但也有证据显示使用上述症状检查既不敏感也不特异，特别是早期疾病。研究显示多模式检查可能会增加检出率，如超声、CA125。随机数据并不支持普通人群常规检查卵巢癌。但对某些高危人群如BRCA突变，有家族史者可采用CA125监测和阴道内超声检查。分期疾病的分期、分级对预后和治疗推荐非常重要。根据FIGO和AJCC分期可分为I-IV期，大多数病人为III期疾病。病理分级是重要的预后因素，主要用于早期疾病选择治疗。除了I期1级，其它病人都应鼓励进入临床试验。原发腹膜腺癌采用卵巢癌分期系统，输卵管癌则采用独立的FIGO和AJCC分期系统。FIGO最近更新了卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的分期，AJCC也同意如上分期，但更新需到2016年，SGO对最新的FIGO分期进行了阐述，具体可参见网址。附加说明NCCN指南不能囊括所有可能的临床变化，也不倾向用于替代好的临床判断或个体化治疗。只有总的原则是必需遵守的。上皮型卵巢癌程序推荐1.未诊断的盆腔肿块对怀疑盆腔肿块、腹水、腹胀等症状且没有其它恶性肿瘤表现者应行超声、腹部CT/MRI及实验室检查，肿瘤标志物包括CA125、AFP、抑制素、beta-HCG等。超声主要用于初始评估，CT对评估转移比较有意义，MRI对超声显示恶性可能的改变有进一步的明确作用，PET/CT对性质不明的病灶可能有意义。通常细针活检（FNA）不应用于卵巢癌早期病人，以免撕裂囊膜致使恶性细胞进入腹膜，但FNA对肿块较大且不能手术者是必要的。其它癌症方面，应当排除如肠癌、子宫癌、胰腺癌或淋巴瘤等，良性卵巢和非卵巢情况也应除外，如浆液性囊腺瘤。特异性的标志物如HE4和CA125可能对确定盆腔肿物良恶性有一定参考意义。FDA同意使用HE4和CA125评估妇女盆腔肿块为卵巢癌的风险，但NCCN委员会不推荐使用这些标志物决定尚未诊断盆腔肿物的状态。原发腹膜和输卵管癌通常是术后才能诊断，术前诊断通常需要活检。原发腹膜癌和输卵管癌的处理方式与上皮型卵巢癌一致。虽然没有直接证据表明胸部影像学检查是必需的，但委员会成员认为手术术前分期应是完全评估病人的一部分。其它诊断研究如消化道评估并不常规推荐，只在某些特殊临床情况下可能有用。2.既往曾诊断过恶性肿瘤经组织学活检或既往曾诊断过卵巢癌的病人常会转诊至NCCN所属癌症中心，通常病人已接受过细胞减灭术和全面分期。然而有时病人转诊是因为手术切除不完全或是分期不完全。诊断和未诊断病人的推荐检查程序一致。上皮型卵巢癌有4种主要组织学亚型：浆液性、内膜样、粘液样和透明细胞，浆液性为大多数。各种组织学类型的初起治疗没有差别，都按上皮型卵巢癌处理。I期透明细胞癌的处理按照I期3级上皮型卵巢癌处理。最近透明细胞癌、粘液癌或低级别肿瘤的分子特征研究显示这些组织学类型肿瘤的突变类型与高级别肿瘤不一样。卵巢癌根据分子改变可分成1型、2型，未来的研究可能会依据上述分型进行。目前治疗上述组织学类型疾病主要采用化疗，靶向治疗主要用于临床试验，鼓励病人接受靶向治疗。转诊后推荐重新病理回顾研究，CAP关于卵巢癌病人标本的检查有明确的流程，对病理报告很有帮助。3.初始治疗对考虑卵巢癌的病人应进行恰当的手术分期和细胞减灭术，然后大部分病人进行全身化疗。初始手术治疗应当是全面分期的开腹手术，包括经腹子宫全切除术（TAH）和双侧输卵管、卵巢切除术（BSO）。推荐妇瘤专科医生进行初始手术治疗。年轻希望生育的病人，对I期和低危卵巢肿瘤（分期早、低级别侵袭性肿瘤、卵巢LMP肿瘤）可行单侧输卵管、卵巢切除术（USO）。全面手术分期排除隐匿的高级别病灶，大约30%病人在全面分期手术后分期上调。选择性病人可采用更小侵袭性技术进行手术分期。医生倾向对播散广泛者开腹手术，侵袭性较小的手术可用于预防性输卵管、卵巢切除术。（1）细胞减灭术细胞减灭术是II、III、IV期病人的初始治疗推荐，虽然是标准治疗，却是根据回顾性研究数据进行的推荐。这个程序是卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌的手术治疗的一部分，以期全面分期并获得最大的细胞减灭，使残留病灶小于1cm或切除所有可见的疾病并保证有充足的边缘。残留病灶结节最大直径或厚度小于1cm的患者行减灭术效果理想，对可耐受的病人也推荐扩大切除上腹部卵巢癌转移。应对病人采用较小侵袭性程序评估减灭术的可行性。应尽最大努力去除所有病灶，进入腹部后抽吸腹水或进行腹腔灌洗寻找细胞学证据。对明显的卵巢外疾病，细胞学评估腹水和灌洗液并不会改变分期和治疗。应当执行子宫切除术和BSO。虽然推荐大部分病人行全子宫切除，保留宫颈的子宫切除对某些病人也是合适的。具有包膜的肿块应完整移除，可疑或增大淋巴结也应切除。肿瘤结节超过盆腔，小于等于2cm（IIIb）者应进行双侧盆腔和主动脉周围淋巴结切除。年轻病人手术后迅速进入绝经期，应给予支持治疗减轻潮热和其它症状。进展期卵巢癌病人经过完全去块手术，数据显示总生存在接受淋巴结切除者中增加。较低残留病灶者是腹膜内治疗的适应症，应考虑手术时放置IP导管。良好的细胞减灭术可包括如下内容：根治性盆腔切除、肠切除、横膈或其它腹膜表面剥离、脾切除、部分肝切除、胆囊切除、部分胃切除或膀胱切除、输尿管膀胱吻合术、远端胰腺切除或阑尾切除。（2）新辅助化疗新辅助治疗后行细胞减灭术的获益仍有争议。对III/IV期大肿瘤且不适合手术的病人应考虑进行，启动新辅助治疗前应明确病理学诊断。新辅助治疗指的是药物、放疗或其它治疗以降低癌症手术前的肿瘤负荷。NCCN卵巢癌指南编委的意见是潜在可切除卵巢癌病人如果要推荐新辅助化疗必需获得更多的数据支持，在美国首选仍是减瘤手术。（3）分期不完全的病人对以往分期不完全的病人、II-IV期有不可切除残留病灶的病人应考虑在3-6个疗程化疗后再完成手术。根据手术结果可行术后化疗。肿瘤减灭术推荐用于所有II-IV期怀疑有潜在可切除残留病灶的病人。（4）化疗大多数上皮型卵巢癌病人接受术后化疗，也称作辅助治疗。推荐Ia或Ib1级肿瘤病人可以观察，此类病人单纯手术生存超过90%。如果Ia或Ib2级肿瘤病人考虑观察，则推荐采用手术分期程序。初起化疗或辅助治疗的推荐包括静脉±IP治疗。所有方案都可用于上皮型卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌。静脉/IP化疗方案推荐用于III期且经过良好去块治疗者（残留＜1cm）。II期病人也可接受IP化疗，但尚无随机试验证据支持。III期病人使用顺铂联合紫杉醇的IP治疗可增加16个月的生存。紫杉醇联合卡铂、多西他赛联合卡铂都是可选的静脉治疗方案，后者更适合易出现神经病变的患者，如糖尿病患者。治疗周期数根据疾病分期而有变化，对进展期病人（II-IV期）推荐6-8周期化疗，而早期病人则3-6周期化疗，一些医生认为对浆液性组织学病人6周期化疗可能会有更多获益。推荐方案如下：（1）紫杉醇175mg/m2＞3小时静脉输入，第1天，然后卡铂，剂量AUC5-7.5，静脉输入＞1小时，第1天，21天一周期，6周期。（2）剂量-密度紫杉醇80mg/m2＞1小时静脉输入，第1、8、15天，卡铂剂量AUC6，静脉输入＞1小时，第1天，21天一周期，6周期。（3）多西他赛60-75mg/m2＞1小时静脉输入，然后卡铂，剂量AUC5-6，静脉输入＞1小时，第1天，21天一周期，6周期。上述方案也可用于新辅助化疗。推荐的IP化疗方案紫杉醇135mg/m2＞3小时静脉输入，第1天，顺铂75-100mg/m2IP第2天，紫杉醇60mg/m2IP第8天，21天一周期，共6周期。上述方案有不同的毒性改变。多西他赛联合卡铂增加中性粒细胞减少风险，静脉紫杉醇联合卡铂与外周神经病有关，剂量密度紫杉醇增加贫血风险。IP紫杉椁联合顺铂与白细胞减少、感染、疲劳、肾毒性、腹部不适和神经毒性有关。IP方案治疗中使用较低的顺铂剂量或分次使用可能有助于减少毒性。考虑IP方案治疗的病人应有正常的肾功能，较好的PS评分，无既往健康问题可能在治疗期间加重。停止IP方案治疗的原因主要包括导管并发症、恶心呕吐脱水和腹痛。不能完成IP方案的病人应接受静脉治疗。减少导管并发症的技术包括导管选择及导管插入时间的选择。充分水化可以减少肾毒性。化疗后病人经常需要静脉补液5-7天以预防或减轻脱水。对PS评分差、并发症、IV期或＞65岁的病人可能不能耐受IP方案或联合化疗。此时单药铂剂可能更适合。对原发腹膜癌、输卵管癌和MMMT患者也可考虑IP化疗。所有病人治疗前都应告知IP化疗和静脉化疗的受益。最近有报道BRCA1异常表达者可能从IP化疗中获益更多。剂量密度方案的毒性更大，病人停用化疗较标准方案更多。（5）抗血管生成药物GOG0128试验评估了贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗卵巢癌，中位PFS明显延长。ICON7试验也评估了上述组合的作用，证实了GOG0128的结果，但由于并不延长OS，所以委员会关于贝伐单抗是否推荐用于一线治疗仍有争议。委员会最终推荐（3级）如果贝伐单抗用于一线，需加入维持治疗，上述二个试验中的方案都可采用。鼓励进一步抗血管生成药物治疗卵巢癌的研究，无论是一线还是复发情况下。（6）化疗周期数和药物关于进展期疾病化疗周期数的讨论很激烈。没有证据证明初始化疗需要多于6-8个周期。病人也可以采用术前化疗3-6个周期，然后手术，手术后再行化疗。接受6-8个周期化疗后获得完全临床缓解的病人继续维持治疗（缓