1NSAIIDs进展

抗炎免疫药理学概论非甾体抗炎免疫药的研究进展甾体抗炎免疫药的研究进展疾病调修药研究进展第一章概论抗炎免疫药：指既具有抗炎作用又能影响免疫功能的一大类药物。主要用于多种伴有免疫功能紊乱的炎症性疾病的治疗。抗炎免疫药理学：是研究抗炎免疫药物的药理作用及机制、不良反应和临床应用的药理学分支学科。抗炎免疫药理学研究范畴：涉及基础医学和临床医学和药学等多门学科。抗炎免疫药理学研究内容：建立好完善抗炎免疫药理学的实验方法揭示炎症免疫紊乱性疾病的病因和病理机制探讨抗炎免疫药物的药理作用和机制进行临床疗效和安全性评价，指导合理用药寻找防治炎症免疫紊乱性疾病有效的新药一、抗炎免疫药物研究的理论基础既往观点认为,炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程。近几年来的研究表明：炎症和免疫是机体对异物的两种不同反应．但两者有着内在的联系，往往并存于同一病理过程中，相互影响与制约。6（一）炎症反应与免疫反应的关系炎症：是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的，由多种细胞、多种因子参与的复杂防御反应。但炎症对机体也有潜在的危害性。免疫反应：指由内源性或外源性抗原所致的免疫应答反应（通过细胞或体液免疫）。免疫系统在功能正常时，对“非己”抗原产生排异效应，起到保护机体作用；免疫功能失调时，免疫应答可造成机体组织损伤，导致疾病。7炎症和免疫反应二者涉及了许多共同细胞和介质。炎症反应在对机体造成损伤的同时，诱导免疫反应、对抗致病因子、修复损伤组织。免疫反应在对抗致病因子的同时，也可能通过炎性介质、炎症反应引起组织损伤（如超敏反应）。8StepsofInflammatory-immunityResponse9InflammatoryResponseOverview10巨噬细胞吞噬细菌11中性粒细胞正在吞噬化脓性链球菌12扫描电子显微镜图像一个中性粒细胞（黄色），吞噬了炭疽热细菌（橙色）。13炎症刺激引起交感神经兴奋，促进神经末梢释放神经递质，如去甲肾上腺素、肾上腺素、腺苷、肌苷等，分别作用于：神经末梢突触前膜受体——调节神经递质释放的作用免疫细胞上的突触后膜受体——后者调节免疫细胞（巨噬细胞、血管内皮细胞）的反应活性。14巨噬细胞活化功能增强，但活化过度则可导致功能紊乱:分泌功能增强，产生大量的炎症介质而抗原递呈功能和趋化吞噬能力减弱，导致免疫功能下降。血管内皮细胞(EC)通过表达多种免疫相关分子参与或影响免疫过程。细胞因子还可以引起其他与免疫功能有关的细胞因子的合成和释放，即级联效应。炎症过程自始至终都是由许多细胞因子调控，细胞因子也是免疫因子。15炎症与免疫是一个问题的两个方面！——徐叔云教授16由于炎症和免疫反应两者互相重叠，不可分割，故将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。这种分类不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。17（二）免疫损伤与疾病免疫损伤（immuneinjury）指由免疫应答反应所致的组织损伤，通常称为变态反应，或超敏反应。变态反应按免疫机制和临床特点分为四类：Ｉ型——速发型变态反应（或过敏反应）Ⅱ型——细胞毒型（或细胞溶解型）Ⅲ型——免疫复合物型（或血管炎型）Ⅳ型——迟发型免疫损伤导致疾病18HypersensitiveReactionsGeneralreference:RichardA.Goldsbyetal.,Immunology6thedition,W.H.Freeman,NY,2006191.自身免疫性疾病自身免疫性疾病(autoimmunediseases)是原发的病理性自身免疫反应，指机体通过免疫反应破坏、损伤自身组织和细胞成分，导致的组织的损害和器官功能障碍所引起的疾病。自身免疫性疾病的组织损伤主要由Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应引起。自身抗体的存在与自身免疫性疾病密切相关。但自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个同等概念。20自身免疫性疾病的类型：非器官（系统性）自身免疫病自身抗原为多器官、组织的共同抗原，如细胞核、线粒体等，能引起多器官组织的损害。如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。器官特异性自身免疫病组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官或细胞。如甲亢、重症肌无力等。21222.移植排斥反应在同种异体组织、器官移植时，受者的免疫系统常对移植物产生排异反应(transplantrejection)。移植排斥反应涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，都是针对移植物中的人类组织相容抗原(humanleucocyteantigen，HLA，人淋巴细胞组织相容性抗原)的反应。供者和受者的HLA差异程度决定了排异反应的轻或重。23（1）宿主抗移植物反应（hostversusgraftreaction，HVGR）T细胞介导的排斥反应抗体介导的排斥反应（2）移植物抗宿主反应(graftversushostreaction，GVHR)是免疫缺陷患者接受骨髓移植后发生的一种反应。GVHR的程度与供体和受体的HLA差别程度有关。243.免疫缺陷病免疫缺陷病(immunodeficiencydiseases)是一组由于免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷引起的疾病。有两种类型原发性：先天性免疫缺陷病(congenitalimmunodeficiency)，与遗传有关，多发生在婴幼儿继发性：获得性免疫缺陷病(acquiredimmunodeficiency)，多因严重的免疫系统感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因引起，可发生在任何年龄。25二、研究抗炎免疫药物的必要性炎症免疫性疾病发病率高，病因或病理机制多不清楚，且无理想的抗炎免疫药加快研究影响炎症免疫反应的药物具有重要的科学价值和现实意义。26三、抗炎免疫药分类非甾体类抗炎免疫药(Non-steroidalanti-inflammatoryimmuntydrugs，NSAIIDs)甾体类抗炎免疫药(Steroidalanti-inflammatoryimmunitydrugs，SAIIDs)疾病调修药(Diseasemodifyingdrugs，DMDs)27第二章非甾体抗炎免疫药的研究进展非甾体抗炎免疫药（NSAIIDs）由于此类药具有糖皮质激素类(甾体类)样抗炎、抗风湿作用,但又与甾体类化学结构不同,故此类药物又称非甾体抗炎免疫药。NSAIIDs的临床应用非常广泛。它能有效减轻炎症性疾病的症状与体征。至今为止仍是全球使用最多的药物之一。28一、NSAIDs的研究现况NSAIIDs是一类具有解热、镇痛，大多数还有较强的抗炎、抗风湿作用的药物。抗炎机制不同于糖皮质激素,不含甾核,又称为非甾体抗炎药(NSAIIDs)阿司匹林：1899年德国拜耳公司化学合成了阿司匹林（乙酰水杨酸）。是NSAIIDs第一个产品。阿司匹林是本类药的代表药。29（一）NSAIIDs作用机制传统的此类药物包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类、喜康类和吡唑酮类等。NSAIIDs主要的共同的作用机制：抑制体内花生四烯酸代谢过程中的环氧酶(COX),而抑制前列腺素(PGs)的生物合成。环氧酶存在同功酶：COX-1、COX-230膜磷脂生成物质及其作用及抗炎药的作用部位32（二）NSAIIDs对两型COX的选择性比较的意义1.评价药物作用NSAIDs对COX-2的抑制作用为其治疗作用的基础;而对COX-1的抑制则成为其某些不良反应的原因;由于传统药物均为非选择性环氧化酶(COX)抑制剂,因而都对消化道、肾脏、肝脏和造血系统有不同程度的损害。332.评价药物不良反应对COX抑制作用强弱常以IC50来表示。对COX-1和COX-2抑制作用强弱以公式表示：比值=（COX-2的）IC50/（COX-1的）IC50该比值越小某些不良反应越小。3.研制选择性COX-2抑制剂2002年发现COX-3——主要在中枢神经系统中表达，在PG的生物合成具有重要意义——抑制药对乙酰氨基酚药物新靶点？34（三）NSAIDs(COX抑制剂)分类最近根据酶学或生物化学数据、生物学或药理学数据及临床数据等3项指标，将COX抑制剂分成4大类COX-1特异性抑制剂COX非特异性抑制剂大多数传统的NSAIIDsCOX-2倾向性(Preferential)抑制剂尼美舒利和美罗昔康COX-2特异性抑制剂塞来昔布和罗非昔布35（四）NSAIDs基本药理作用1.NSAIIDs对炎症的影响(1)抗炎作用除苯胺类均有抗炎、抗风湿作用对炎症渗出期效果好可迅速减轻炎症的红、肿、热、痛,明显缓解风湿及类风湿关节炎、强直性脊柱炎的症状不能根除病因，也不能阻止病程的发展或并发症的出现。36NSAIDs抗炎作用与下列因素有关:①抑制PGs合成强弱与抑制PGs生成效应呈正相关，且有量效关系。近来报道还可抑制PG向细胞外转运②抑制某些细胞粘附分子的活性表达通过抑制转录因子NF-及AP-1而实现③抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达增加后者是炎症反应中的一个明显特征的重要介质。④NSAIDs激活热休克反应SA可激活热休克转录因子-1(HSF-1)而热休克反应则抑制炎症细胞的激活及应激基因的表达。37膜磷脂花生四烯酸PGsLT抗炎作用机制示意图38(2)对免疫的影响免疫系统有关细胞都能合成PGsPGs对免疫细胞的调节常是抑制性的，生理剂量的PGs可抑制绝大部分与T细胞相关的细胞免疫功能。NSAIDs通过抑制PGs合成可促进相应的细胞免疫功能，并可增加迟发型变态反应。阿司匹林能促进干扰素和LI-2生成392.镇痛作用中等程度镇痛作用，对慢性钝痛效果好，而对急性锐痛无效。不产生欣快感与成瘾性NSAIDs镇痛机制抑制PGs合成：即阻止PGs致痛,又阻其增敏；镇痛作用部位主要在外周。可能还有中枢与外周神经的抗知觉作用。403.解热作用只使发热者的体温降至正常,而对正常体温没有影响。内热原使中枢合成与释放PG↑，PG作用于体温调节中枢，将调定点提高到37℃以上，使产热↑、散热↓，因此体温↑。NSAIDs抑制中枢COX，减少PGE2的合成，阻断内热原对体温调节中枢的作用，使体温调定点恢复到正常水平。41体温调节中枢PGE2中性粒细胞或其它细胞病原体毒素及其它内热原（IL-等）发热产生和释放解热镇痛抗炎药促PG合成下丘脑视前区42（五）NSAIIDs的临床应用1.抗炎解热镇痛适用轻、中度疼痛、各种炎性疾病（急、慢性风湿和类风湿关节炎，骨关节炎，强直性脊柱炎）抗炎疗效与剂量成正比,用至最大耐受量,应防止中毒。，分4次饭后服急性风湿热用药后症状明显缓解,还可作鉴别诊断用。对类风湿关节炎可缓解症状,减轻关节损伤,阿司匹林为首选药。432.抑制血栓形成小剂量能使环氧酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板中的COX，而使TXA2生成减少,抑制血小板聚集,防止血栓形成,作用可持续。小剂量即显著减少TXA2而对PGI2没有影响(10倍)用以防治血栓性疾病:预防心肌梗死和脑血栓形成治疗缺血性心脏病,能降低病死率及再梗死率。44（六）NSAIIDs的不良反应1.胃肠反应一般不适,胃粘膜损伤—与药物直接刺激,损伤粘膜屏障,抑制内源性PG合成,刺激延髓催吐化学感受区有关。有报告称，长期使用非甾体抗炎药，约有37％的患者发现有胃肠损伤，有24％的患者会有明显的溃疡。餐后服或用肠溶片可减轻或避免消化道溃疡者禁用452.凝血障碍不可逆抑制TXA2合成,使TXA2/PGI2下降,抑制血小板聚集,延长出血时间,大剂量抑凝血酶原合成,用Vit.K防治。有出血倾向者禁用,术前一周停用3.过敏反应一般反应及“阿司匹林哮喘”“阿司匹林哮喘”是因环氧酶受抑制,由AA生成的脂氧酶代谢产物增多,内源性支气管收缩物质占优势,导致支气管痉挛而诱发哮喘糖皮质激素雾化吸入效好,AD无效。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹者禁用465.对肾脏损害水肿、多尿、肾功能损伤NSAIIDs所致肾衰占所有肾衰患者6%,占药物引起急性肾衰的16%。6.对肝脏的损害几乎所有NSAIDs均可致肝损害，其中对乙酰氨基酚(扑热息痛)