1直肠胃肠道间质瘤

直肠胃肠道间质瘤中山大学肿瘤医院结直肠科伍小军GIST定义梭形细胞型（70%）上皮样型（20%）混合型（10%）“GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117，显示卡哈尔细胞(Cajalcell)分化，大多数病例具有c-kit或PDGFRA活化突变”中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.GIST免疫组化表达–CD117阳性率为94%-98%，DOG1阳性率为94%-96%，两者高度一致–多数梭形细胞GIST（特别是胃GIST）表达CD34–在常规工作中，推荐联合采用上述3项标记物其它标记（desmin、HMB45、SDHB）CD117,200XDOG1,200XCD34,200XLancetOncol2002;3:655–64.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂,2013;18(11):1030-1037.GIST病理诊断思路1.解剖位置2.病理形态3.免疫组化4.基因突变胃肠道间叶来源的肿瘤CD117，DOG1免疫组化检测CD117-/DOG1+，CD117+/DOG1-组织学符合GIST，并排除其他肿瘤，必要时行c-kit和/或PDGFRA基因突变检测CD117和DOG1弥漫+GISTCD117-/DOG1-组织学符合GIST并排除其他肿瘤c-kit基因和/或PDGFRA基因突变检测有突变无突变野生型GIST*有突变*需结合肿瘤原发部位和组织形态学特征，在排除其他类型（如平滑肌肿瘤、神经鞘瘤和纤维瘤等）后，可慎重做出野生型GIST的诊断中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.基因检测适应证专家推荐疑难病例进行突变分析，以明确GIST诊断术前拟用分子靶向治疗者首诊的复发/转移性GIST，拟行分子靶向治疗拟行伊马替尼辅助治疗者鉴别诊断：GIST相关综合征、家族性GIST以及儿童GIST鉴别同时性和异时性多原发GIST继发性耐药需要重新检测基因学分析中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.微小GIST直径≤1cm的GIST定义为微小GISTGIST病理报告推荐格式GIST的分布食管（2%）胃（60%）小肠25%）肛门及其他部位（肠系膜、腹膜后）：8%结直肠（5%）收集2003年前国内正式发表的关于GISTs文献30篇GIST例数（n）%总计1128部位食道141.2%胃71863.7%十二指肠494.3%小肠24221.5%结肠514.5%直肠524.6%肛管20.1%文献报道GIST的分布部位——资料来自中国中山大学肿瘤医院1990.1～2008.12收治确诊，外科治疗且资料较完整374例，约占同期胃肠道肿瘤2%。我院GIST分布部位情况020406080100120140160180200食道胃十二指肠小肠结直肠41861710958食道胃十二指肠小肠结直肠我院GIST分布部位情况部位例数（比例）胃186（49.7%）十二指肠17（4.6%）小肠109（29.1%）结肠18（4.9%）直肠肛管40（10.7%）食道4（1%）GIST临床特征：症状体征–肿瘤的大小、部位和侵犯的周围器官组织有关–早期肿瘤体积较小者常无症状，较多病例是在患者体检或就诊其它疾病施行常规检查、手术时偶然发现–腹部症状：腹部不适、恶心、呕吐、疼痛、出血、肠梗阻、体重下降；–体征：腹腔包块、贫血、穿孔腹膜炎出现症状的平均持续时间为4-6个月1.MiettinenMetal.HumPathol.1999;30:1213-1220.2.GhanemNetal.EurRadiol.2003;13:1669-1678.发生率腹痛50%–70%GI出血50%直肠GIST临床特征整个直肠及肛管均可发生，直肠GIST好发于中下段直肠GIST可凸向直肠腔引起大便习惯（便频、便秘）、性状改变累及黏膜时出现便血压迫尿道出现排尿困难等症状，严重者出现肠梗阻的表现侵犯周围组织时会引起疼痛直肠指检重要！–多为黏膜下或外结节、肿物–肿物较小时指检表现为直肠黏膜下结节，与直肠炎性结节、平滑肌瘤或肉瘤及神经内分泌肿瘤（NET、类癌）等鉴别直肠GIST的术前诊断原则大多数可完整切除的GIST，手术前不推荐常规活检或穿刺需要联合多脏器切除者，或手术后可能影响功能的，术前可考虑行活检明确病理诊断，以决定是否进行手术还是先用术前药物治疗–首选超声内镜引导下穿刺活检–造成腔内种植的概率甚小直肠黏膜下肿物如需术前活检，推荐经直肠超声引导下穿刺活检背景：GIST→复发转移：首诊时15%～50%，2年内40%～50%70%～90%终会复发，仅10%无瘤生存；5年生存率：35%～65%1.BlayJY,etal.AnnOncol.2005,16(4):566-578；2.GoldJS,etal.AnnSurg,2006,44(2):176-184;3.RossiCR,etal.IntJCancer,2003,107(2):171-176;4.中国胃肠道间质瘤专家组.临床肿瘤学杂志,2009,14(8):746-754;5.KeunParkC,etal.AnnSurg,2008,247(6):1011-1018;6.薄林会,等国际内科学杂志,2007,34(6):335-338；7.OhsieSJ,etal.JCutanPathol,2008,35(5):433.治疗:多学科综合治疗胃肠道间质瘤治疗:多学科综合治疗胃肠道间质瘤一、外科手术完全切除结合分子靶向药物治疗治疗模式：术前靶向药物→外科手术→术后靶向药物辅助靶向药物疗效3年优于1年不可切除/转移/复发GIST原发性GIST可切除手术伊马替尼?治疗:多学科综合治疗胃肠道间质瘤二、应用靶向药物甲磺酸伊马替尼：第一线（imatinib，glivec，格列卫）苹果酸舒尼替尼：第二线or↑第一线（sunitinib，sutent，索坦）新药：第三线regorafinib三、其他治疗介入、栓塞、射频等四、疗效观察：RESCIT→Choi标准GIST多学科综合治疗外科基本手术原则手术目标是尽量争取R0切除–切缘？R1切除，是否考虑二次手术应与患者商讨；对于低危病例，没有证据证明R1切除的预后比R0切除差–预计再次手术难度低并且风险可以控制，不会造成主要功能脏器损伤的，可以考虑二次手术–一般情况下不必常规清扫–避免肿瘤破裂和术中播散，术中探查要细心轻柔–删除了不同部位原发GIST的手术原则和手术方式术后切缘阳性，采用分子靶向药物治疗。，extractionbag，避免肿瘤破裂播散）外科基本手术原则（GIST-2013版）腹腔镜手术：不再限定大小重申腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植，故不推荐常规应用，一般用于胃GIST治疗。在有经验的医疗中心，可以根据肿瘤部位和大小考虑进行腹腔镜切除。，extractionbag，避免肿瘤破裂播散）外科基本手术原则（≤2cm的GIST-2013版）位于胃的最大径线≤2cm的无症状拟诊GIST：根据超声内镜表现确定风险分级不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性如合并不良因素，应考虑切除如无不良因素，可定期复查超声内镜位于直肠的2cm的GIST：由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功能的手术难度相应增大，倾向于手术切除bag，避免肿瘤破裂播散）典型病例-伴有EUS不良因素的小GIST14月前，因消化道出血胃镜见胃体小弯肿物并溃疡形成，建议手术，病人拒绝，1年后到我院就诊回看当时CT，可见溃疡形成并见肿瘤内部坏死表现典型病例-伴有EUS不良因素的小GIST2013-2-114月当时的胃小GIST同时存在溃疡和异质性两个不良因素直肠GIST基本手术原则完全切除–局部切除（≤2cm）–局部切除、直肠前切除、直肠腹会阴联合根治术（2~5cm）–直肠前切除、直肠腹会阴联合根治术（≥5cm）近年来由于靶向药物的使用，腹会阴根治术日益减少，推荐适应证为–药物治疗后肿瘤未见缩小–肿瘤巨大，位于肛门5cm以下，且与直肠壁无法分离–复发的病例，在经过一、二线药物治疗后，未见明显改善，影响排便功能时最大限度切除肿瘤，最大限度保留功能——肛门！！！Miles手术？经肛门局部切除手术？直肠GIST术前治疗适应证–局部肿瘤较大，估计出血、破裂、联合脏器切除可能–不能切除或潜在可切除，难以R0切除–低位直肠，要求保肛目的–降期、完全切除、避免联合脏器切除、减少手术风险–增加保肛率–减少术中破裂、医源性播散、术后局部复发方法–术前靶向药物：伊马替尼400mg、or600mg中国GIST专家治疗共识2011直肠GIST术前治疗（GIST-2013版）术前治疗时：•推荐先进行基因检测并根据检测结果确定是否适合伊马替尼治疗（PDGFRAD842V突变的胃GIST原发耐药）并确定其初始剂量（KIT外显子9突变应以高剂量治疗）•空心针(core-needle)穿刺标本较内镜超声细针穿刺(EUS-FNA)标本更能满足突变检测的标本量要求中国GIST专家治疗共识2011术后辅助治疗GIST术后辅助治疗进展即使完整切除术后，GIST患者也持续存在复发的风险–1年无复发生存在80%，2年在60-70%，5年在50-60%目前主要的评价患者术后分期的方法有三种–Flechter2002（NIH2002）–AFIP2006–Joesuu2008（NIH2008）–其中，NIH2008标准综合了肿瘤破裂情况，是对其他方法的补充。应根据患者的复发风险，选择伊马替尼的辅助治疗GIST恶性风险评估ChineseClinicalOncology，Sep．2011，Vol．16，No．9大小、直径核分裂数、？/50HPF部位是否破裂？NIH2008版恶性危险度评估标准危险度分级肿瘤大小（cm）核分裂象数（/50HPF）肿瘤原发部位极低2≤5任何部位低2-≤5≤5任何部位中等≤25非胃原发*2-≤55胃5-≤10≤5胃高任何任何肿瘤破裂10任何任何部位任何10任何部位55任何部位2-≤55非胃原发5-≤10≤5非胃原发注：*为修订后增加的亚类GIST术后辅助治疗更新辅助治疗适应证：中高危复发风险GIST患者不同基因突变类型患者辅助治疗获益存在差异：‒c-kit外显子11突变与PDGFRA非D842V突变患者辅助治疗可以获益‒c-kit外显子9突变与野生型GIST能否从辅助治疗中获益有待进一步研究‒PDGFRAD842V突变GIST患者未能从辅助治疗中获益中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.GIST术后辅助治疗更新中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.剂量和时限：中高危复发风险患者伊马替尼400mg/d辅助治疗中危至少给予伊马替尼辅助治疗1年至少给予伊马替尼辅助治疗3年高危肿瘤破裂考虑延长辅助治疗时间GIST术后辅助治疗更新中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.经过术前治疗的GIST手术后药物维持时间：–共识：“R0切除者，术后药物维持时间可参考辅助治疗标准，以药物治疗前的复发风险分级来决定辅助治疗的时间”–由于术前活检不能确定核分裂象，常难以判断恶性危险度–原发GIST予术前辅助治疗者应视作高危，并建议予“术前+术后”至少3年应用伊马替尼复发转移性GIST治疗更新（GIST-2013版）中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.伊马替尼和舒尼替尼均耐药进展：‒新药临床