药物动力学常见参数及计算方法-李

1药物动力学常见参数及计算方法1.药物动力学及其常见参数2.药代动力学试验3.临床药代动力学4.常用软件及其使用方法第二炮兵总医院药剂科2007年12月28日08:58:252第一部分药物动力学及其常见参数08:58:253药物动力学，也称药代动力学或药物代谢动力学，英文名为：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）消除和排泄（elimination,excretion）用数学表达式阐明药物的作用部位（方位）、浓度（量）和时间三者之间的关系。ADME药物动力学08:58:254临床意义保障用药的有效性和安全性I期:决定给药方案,用法,用量,间隔时间证实速释,缓释,控释特征.II期:肝功差,肾功差,老人,进食影响III期:种族,代谢物,对药酶的干扰药物动力学药动学模型为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。08:58:255①房室型模型：一室模型：药物吸收后迅速达到分布平衡。如：静注二室模型：药物吸收后很快进入血流丰富的组织需一段时间才能完成在血流不丰富的组织中的分布。②生理模型：药物以血流动力为转运动力，透过不同的生物膜转运到相应的生理室，以药物在该生理室的各种清除为指标研究药动学变化。药动学模型08:58:256房室模型房室（compartment）房室的划分是相对的房室模型的客观性房室模型的时间性房室模型的抽象性开放式和封闭式模型房室划分‰单室模型‰多室模型中央室周边室08:58:257一室模型二室模型ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的kVd---表观分布容积V1----1室的分布容积kakeVdkak10k21k12V2V1房室模型08:58:258C-T曲线一室二室一室二室房室模型08:58:259不受房室数的限制,客观性强AUC(AreaUnderCurve)是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比MRT(MeanResidenceTime)是平均滞留时间.与终末半衰期类似.VRT(VarianceofResidenceTime)是滞留时间的方差MAT(meanadsorptionTime)是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.非房室(统计距)模型08:58:2510模型的选择和拟合度问题最小AIC(Akaike’sinformationcriterion)准则;F检验法08:58:2511消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：dC/dt＝－kCn消除动力学模型•一级消除动力学:药物转运速率与药物浓度成正比•零级消除动力学:药物转运速率恒定且与药物浓度无关（静脉滴注）08:58:2512消除动力学模型恒量消除恒比消除昀主要特点Ct＝C0－ktCt＝C0e-kt积分转化dc/dt＝－kdc/dt＝－kC表达式零级消除动力学一级消除动力学08:58:251311010010000123456789101112150110100100001234567891011121608040201052.51.25非线性线性lnC限速消除(20mg/L)/hMichacelis－Menten型过程：08:58:2514某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能限速消除不能按浓度比例消除,称为“非线性药代”其模型方程是米氏方程:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)其药代学特征是:静注的lnC-T曲线开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线其药代参数是:Vm最大消除速率,反映限速时的消除速率Km米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度非线性消除动力学模型08:58:2515lnC-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线08:58:2516线性或非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型米氏方程模型动力学一级动力学非线性动力学先零级,后一级C-T图曲线先直线后曲线lnC-T图直线先曲线后直线药物多数药物少数药物08:58:2517药代动力学参数及其意义给药后不同时间采血，测定血药浓度，以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标，得药－时曲线。血药浓度－时间曲线药代动力学基础及有关参数的应用药动学常见公式08:58:2518吸收AUC反映吸收程度、Ka反映吸收速度分布Vd是表观分布容积.Vd接近0.1L/kg说明药物主要在血中Vd1L/kg则说明该药有脏器浓集现象消除包括排泄及代谢,ke,β是消除速率常数t1/2,t1/2β,CL反映药物的消除速度.尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用该药易出现药物相互干扰,联用时应注意个体差异AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者,临床用药时应注意剂量调控.药代动力学参数及其意义08:58:2519血药浓度-时间曲线下面积：（areaunderconcentration-timecurve,AUC）它可由积分求得，昀简便的计算方法是梯形法，也可用样条函数法求得。AUC0→tAUC0→∞=AUC0→t+Ct/λZAUC0→∞它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用度的基础数值。药代动力学参数08:58:2520AUC0→∝：以昀小二乘法先求β，再按下式算出AUC0→∝=AUC0→n+Cn/β总面积＝各间隔时间内梯形面积和AUC0→n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)08:58:2521AUC的计算08:58:2522表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）：假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，常以L/kg表示A=Vd·CVd=Aiv/C0Vd=A/(AUC·Ke)VZVSS或者VZ/FVSS/F常见参数-表观分布容积08:58:2523C=D/VdVd=D/CVd=体内药量/血中浓度动物体重10kgA药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药物全身分布B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药物只在血中C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”Vd表观分布容积08:58:2524常见参数-生物半衰期生物半衰期（biologicalhalf-life,t1/2）：这个参数只是由测定血浆或血清浓度（表观血浆或血清）的衰变来求出。血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。t1/2=0.693/KeT1/2停药后体内残留量150%312.553.12508:58:2525C-T曲线lnC-T曲线一室(少见)二室(多数药物)三室(与内源物相近者)决定用药间隔的半衰期:一室t1/2,二室t1/2β,三室t1/2γ现主张统一用t1/2z终末半衰期08:58:2526体内总清除率（totalbodyclearance,TBCL,Cl）：等于代谢清除率加肾清除率。单位时间内有多少毫升血中的药物被清除。正确估算药物从体内消除速度的唯一参数。TBCL=A/AUC常见参数-体内总清除率清除率是设计合理的长期给药方案时的昀重要药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。假设生物利用度完全：给药速度=CL×Css08:58:2527F=(Div×AUCoral/Doral×AUCiv)×100%Fr=(Dstandard×AUCtest/Dtest×AUCstandard)×100%A=Ke×Vd×AUC生物利用度（bioavailability,F)：常见参数-生物利用度08:58:2528平均稳态血药浓度（averagesteadystateconcentration,Cav(ss))：Cav(ss)=AUC/τCav(ss)=F·D/(Ke×Vd×τ)常见参数-平均稳态血药浓度AUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）浓度给药间隔时间（h)AUCssAUC(单剂量)AUC(1,t)小时浓度Css,maxCss,minAUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）浓度给药间隔时间（h)AUCssAUC(单剂量)AUC(1,t)小时浓度Css,maxCss,min08:58:2529**给药量与消除量相等时药时曲线在同一级水平上给药量与消除量相等时药时曲线在同一级水平上作周期性的重复变化，此时的平均药浓称为作周期性的重复变化，此时的平均药浓称为CCssss。。**其峰值其峰值(C(Cmaxmax))应低于中毒浓度应低于中毒浓度,,谷值谷值((CCminmin))应高于有应高于有效浓度效浓度,,才能产生安全可靠的持续药效。才能产生安全可靠的持续药效。**特点是特点是进出平衡和水平波动进出平衡和水平波动**CCssss在在设计多剂量给药方案中具有重要意义，因其决设计多剂量给药方案中具有重要意义，因其决定长期用药时药效的高低及毒副作用定长期用药时药效的高低及毒副作用的大小。的大小。稳态药浓稳态药浓(steadystateconcentration,(steadystateconcentration,CCssss))08:58:2530等量多次给药锯齿型药时曲线的特征**坪浓度（Css)的高低与日用药总量成正比**波动幅度与每日用药量成正比**用药量恒定时，坪浓度的高低限之间的波动与给药次数有关**增加给药剂量不能缩短达到稳态时间，也不能按比例延长药物的消除时间**趋坪时间需要4-5个半衰期，达稳态后给药量等于消除量08:58:253101234567051015202530PlasmaConcentration重复维持量Therapeuticlevel单剂负荷量¾¾按一个按一个tt1/21/2间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到CCssssT（h)08:58:2532第二部分药代动力学试验08:58:2533药代动力学试验研究目的为临床安全合理用药提供参考，其研究包括药物的吸收、分布、排泄、代谢、转化，给出有关药物动力学参数，为制定临床用药方案做参考实验对象常用大鼠、小鼠、兔、狗等，首选代谢途径与人相似的动物，多选择成年健康的动物。临床药代试验实验对象大多为健康受试者。样本常用血样（血浆或血清）、尿样、唾液、胆汁、粪便、组织、脑脊液、房水等08:58:2534生物样品中药物浓度测定方法的建立定量分析方法认证的分析参数：灵敏度：能测出3-5个半衰期的浓度，1/10~1/20Cmax特异性：证明所检测的药物为原型药物或活性代谢产物，所测成分不受代谢产物和内源性物质的干扰。重现性和精密度：用日内和日间高、中、低三个浓度测定的变异系数（RSD）来考察。标准曲线：选择至少5种浓度进行测定，且确定昀低检测限。回收率：在空白血样中加入待检测药物成一定的浓度，测定浓度后与标准对照品进行比较。药代动力学试验08:58:2535（一）用于评价样品和内标等的回收程度，一般用绝对响应（峰面积或峰高）直结计算，与方法的灵敏度很相关。绝对回收率：考察测定结果与“真值”的接近程度，从生物样本基质中回收得到目标物质的响应值除以纯标准品产生的响应值即为分析物的绝对回收率。应选用高、中、低三种浓度分别进行考察，绝对回收率一般要求在50%~80%（这个数值范围书上是这么写的，不过，个人认为接近100%更好，太低的话，比如说20%等，可能方法就不容易建