201110-CNS概论

十二章中枢神经系统药理学概论TheconspectusonthepharmacologyOfThecentralnervoussystem人体生理功能的调节：神经调节和体液调节CNS占主导和协调作用-----维持内环境的稳定对外环境变化做出即时反应中枢神经系统药物的作用方式：影响递质影响受体影响受体后的信号转导第一节CNS的细胞学基础神经元：CNS基本结构和功能单位神经胶质细胞（CNS内神经元间几无细胞间隙）——营养、支持、绝缘，参与递质灭活神经环路（突触）----处理和整合大量繁杂信息神经环路中能进行信息传递作用的部位是突触突触与信息传递神经元之间/神经元与效应细胞之间的信息传递多经突触进行突触的传递过程：神经递质的合成和贮存递质的释放递质与受体结合引起突触后生物效应突触前反馈调控递质灭活和囊泡再循环第二节中枢神经递质及其受体经典递质：ACh、NA、DA神经肽类：SP、阿片肽几个概念：神经递质（Neurotransmitter）神经调质（Neuromodulator）神经激素（Neurohormone）神经递质共存（Neurotransmittercoexistance）神经递质（Neurotransmitter）神经末梢释放、作用于突触后膜受体、导致离子通道开放并形成兴奋性/抑制性突触后电位的化学物质。特点：传递信息快、作用强、选择性高神经调质（Neuromodulator）也是由神经元释放，本身不具有递质活性，大多与G蛋白耦连的受体结合后诱发缓慢的突触前或突触后电位，并不直接引起突触后生物学效应，但能调制神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对递质的反应。特点：作用慢而持久，范围广Neurohormone神经激素主要指神经肽类。特点：进入血液循环，可到达远隔的靶器官发挥作用，如下丘脑释放的激素。Neurotransmittercoexistance一个神经元能同时含有两种或两种以上的神经递质或调质，两个神经元之间存在多种化学传递，这种现象称为神经递质共存。一般说来，氨基酸类是递质；乙酰胆碱和单胺类既是递质，又是调质，主要视作用于何处的受体而定；而肽类少数是递质，多数是调质或神经激素。乙酰胆碱（ACh）第一个中枢乙酰胆碱能通路局部分布的中间神经元（纹状体最多）胆碱能投射神经元：基底前脑复合体（老年痴呆）脑桥-中脑-被盖复合体脑内乙酰胆碱受体：•M(M1-5):M1(占50%-80%)•N(10%):配体门控离子通道中枢ACh的功能:觉醒：脑干上行激动系统促进学习、记忆：老年性痴呆，梅奈特基底核胆碱能神经元明显减少精神状态：胆碱能神经功能亢进导致抑郁症运动调节：ACh与多巴胺二系统功能间的失衡：帕金森病、亨廷顿舞蹈病体温调节：PG导致的体温升高是通过下丘脑胆碱能神经实现抑制摄食和饮水：脑内最重要的抑制性神经递质递质合成：谷氨酸GABA→突触前膜、胶质细胞摄取分布：大脑皮层、海马、小脑。长轴突投射通路：小脑-前庭外侧核通路；纹状体-黑质通路。受体分型：GABAA:镇静、催眠——Cl-GABAB:介导IPSP——K+、Ca2+GABAC:视网膜GAD(脱羧酶)-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid,GABA）Glu－物质代谢的中间产物，也是合成GABA的前体物质Glu的合成：目前认为作为递质的Glu的来源是:谷氨酰胺+H2OGlu+NH3Glu的贮存：主要贮存在囊泡内也存在于末梢的胞浆中谷氨酰胺酶兴奋性氨基酸：谷氨酸、天冬氨酸(Glutamate,Glu)兴奋性氨基酸：谷氨酸、天冬氨酸根据激动剂选择性不同，Glu受体分为三类：1.NMDA受体：海马、大脑皮层2.非NMDA受体（AMPA受体与KA受体）：AMPA受体分布与NMDA受体平行3.亲代谢型谷氨酸受体(mGluRs)：有8种亚型；分3组；第2、3组为自身受体，可拮抗Glu的兴奋性神经毒性，产生保护神经元的作用。去甲肾上腺素（NA）NA能神经元细胞体密集在蓝斑核。临床上一部分抗抑郁症的药物的作用机制即为抑制再摄取转运系统，间接增强NA、5－HT、DA的功能。多巴胺（Dopamine,DA）参与运动控制、情感思维、神经内分泌；与帕金森病、精神分裂症，药物依赖、成瘾有关。脑内DA通路：黑质－纹状体通路：调控锥体外系的运动功能中脑－边缘系统通路：调控情绪反应中脑－皮质通路：参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控结节－漏斗通路：调控垂体激素的分泌脑内DA系统功能亢进是导致精神分裂症脑内DA系统功能减退会导致帕金森氏病D1样受体（D1,D5)D2样受体（D2,D3,D4)DA通路中的受体：黑质－纹状体通路：D1样受体（D1,D5)，D2样受体（D2,D3)•中脑－边缘系统通路，中脑－皮质通路：D2样受体（D2,D3,D4)氯丙嗪、氯氮平结节－漏斗通路：D2样受体（D2,)脑内DA受体及其亚型：5-羟色胺（5-HT）与NE神经元分布相似，以中脑核群含量最高；参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、精神情感活动和神经内分泌；5-HT转运体主要为抗抑郁症药的主要靶标；受体亚型：1-7组胺（Histamine）可能参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和激素分泌的调节药物影响脑内组胺的中枢作用往往是其产生副作用的基础组胺受体可分为H1、H2和H3受体：H1受体阻断药：扑尔敏，镇静作用H2受体阻断药：西咪替丁，溃疡病神经肽（Neuropetides）可作为递质、调质，调节或发挥激素作用。第三节CNS药理学特点分类：中枢兴奋药、中枢抑制药。中枢兴奋：欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂、惊厥。中枢抑制：镇静、抑郁、睡眠、昏迷。一般规律：进化程度高的脑组织对药物的敏感性高：延脑的生命中枢在抑制程度大时出现改变。大脑皮层的抑制功能比兴奋功能敏感。药物对中枢可产生选择性的作用：镇痛、镇静、解热、抗精神病等。中枢药物作用方式：影响突触传递影响神经细胞能量代谢或膜稳定性作用于CNS药物分类（见表12-1）第三节CNS药理学特点