2011年ACCF-AHA-HRS房颤治疗指南更新解读

2011年ACCF-AHA-HRS房颤治疗指南更新解读一.严格心率控制与非严格心率控制对于房颤患者，即使静息心室率控制良好，运动心室率仍然可能过快。减慢心率保证了心室充分的充盈时间和避免心率过快引起的心肌缺血，从而改善血流动力学。因此，评估心率对最大运动量或次最大运动量的反应或者在较长时间内监测心率可能是管理房颤患者的一种方法。另外，房颤患者的心率变异性反应了自主神经系统的功能状态，具有独立的预后意义。关于理想的心率控制指标还存在争议。目前还没有标准的评估心率控制的方法来指导房颤患者的管理。随着房颤患者年龄的不同，心率控制的标准也随着改变。但一般来说，静息心室率应控制在60~80次/分，中等强度活动时心室率控制在90-115次/分（表1）。RACEII研究纳入614例永久性房颤患者，观察了与非严格心率控制（静息心率＜110次/分）相比，严格心率控制（静息心率＜80次/分，中等强度运动时心率＜110次/分）的潜在获益。该研究的主要终点是心血管原因引起的死亡、心力衰竭住院、卒中、系统性栓塞、出血和危及生命的心律失常。研究结果表明，在3年主要结局的累积发生率方面，非严格心率控制组和严格心率控制组大约分别为12.9%和14.9%（P0.001）。在RACEII研究中只报道了81例复合事件终点。因此关于非严格心率控制组和严格心率控制组，两组患者临床结局的差异是否具有临床意义还不能做出结论。然而，为了达到某一主观制定的心率而强化治疗可能是不适合的。RACEII研究表明，与严格心率控制组相比，非严格心率控制组的患者临床结局相似。考虑到非严格心率控制实施更加方便，对门诊患者就诊和检查次数的要求相对较少，所以对于永久性房颤患者可能是一个合理的治疗措施。一项比较心率控制和节律控制的相对益处的随机多中心的临床试验纳入了1376例房颤合并充血性心力衰竭的患者。该研究中节律控制包括转复和抗心律失常治疗（主要为胺碘酮）和其它可能的非药物治疗。心率控制主要通过应用β受体阻滞剂和地高辛达到目标心率，也就是静息心率＜80次/分或6分钟步行试验中心率＜110次/分。平均随访37个月，发现主要终点，心因性死亡两组之间没有显著差别，节律控制组死亡182例（27%），心率控制组死亡175例（25%）（P=0.59）。次要终点（包括任何原因引起的死亡、心力衰竭恶化、脑卒中、复合终点和心血管原因造成的死亡）两组之间中也没有明显差别。与心率控制组的患者相比，节律控制组的患者住院率较高。该研究提示对于同时合并房颤和收缩性心力衰竭的患者，与常规心率控制相比，常规的节律控制措施并没有优势。二.抗凝和抗血小板联合治疗问题大量证据表明口服抗凝药物华法林可以有效地预防房颤患者血栓栓塞事件的发生。阿司匹林在预防房颤患者的脑卒中发生方面只具有中等程度的保护作用。在预防房颤患者的脑卒中发生方面，口服抗凝药物抗凝比阿司匹林更加有效。最近一些研究（表2）评估了抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹林合用对房颤患者发生脑卒中的影响。ACTIVE-W临床试验比较了氯吡格雷加阿司匹林与口服抗凝药物华法林对房颤患者血管事件的影响，纳入的患者具有2个脑卒中危险因素。该研究的主要终点是初次发生的脑卒中、非中枢神经系统性系统栓塞、心肌梗死或血管性死亡。在口服抗凝药物治疗的患者中共计发生165例主要终点事件（年风险率3.93%），氯吡格雷加阿司匹林的患者中共计发生234例主要终点事件（年风险率5.60%；RR1.44；95%CI：1.18~1.76，P=0.0003）。虽然两组的出血发生率相似，在小出血事件和总的出血事件发生率方面，氯吡格雷加阿司匹林组明显高于口服抗凝药物组。在大的（严重或者致死性）出血事件的发生率方面，氯吡格雷加阿司匹林组为2.42%，口服抗凝药物组为2.21%（RR1.10;95%CI：0.83~1.45，P=0.53）。在总的出血并发症方面，氯吡格雷加阿司匹林组为15.40%，口服抗凝药物组为13.21%（RR1.21;95%CI：1.08~1.35，P=0.001）。总的不良事件（主要终点和大的出血事件）发生方面，氯吡格雷加阿司匹林组为316例，口服抗凝药物组为229例（RR1.41;95%CI：1.19~1.67，P＜0.001）。在预防房颤患者的血管事件方面，口服抗凝药物治疗优于氯吡格雷加阿司匹林治疗，而两组的出血风险相似。ACTIVE-A研究评估了对于那些不适合服用口服抗凝药物华法林的患者，在服用阿司匹林的基础上，加用氯吡格雷是否能够降低这类房颤患者的血管事件的发生率。该研究的主要终点是初次发生的脑卒中、心肌梗死、非中枢神经系统性系统栓塞或血管性死亡的复合终点。随访3.6年，结果表明阿司匹林加氯吡格雷组有832例患者发生大的血管事件（年发生率6.8%），而阿司匹林加安慰剂组有924例患者发生大的血管事件（年发生率7.6%），两组之间的差别可能是由于氯吡格雷可以降低脑卒中的发生率。在脑卒中发生方面，阿司匹林加氯吡格雷组有296例患者发生（年发生率2.4%），而安慰剂组408例患者发生（年发生率3.3%;RR0.72;95%CI：0.62~0.83，P0.001）。心肌梗死发生方面，服用氯吡格雷的患者中有90例患者发生（年发生率0.7%），安慰剂组有115例患者发生（年发生率0.9%）（RR0.78;95%CI：0.59~1.03，P=0.08）。大的出血事件发生方面，阿司匹林加氯吡格雷组有251例患者发生（年发生率2.0%），阿司匹林加安慰剂组有162例患者发生（年发生率1.3%;RR1.57;95%CI：1.29~1.92，P0.001）。在那些不适合服用华法林的患者中，服用阿司匹林加氯吡格雷可以减少大血管事件的风险，尤其是脑卒中的发生，但增加了大出血事件的风险。房颤、机械瓣膜或者置入药物洗脱支架等临床共存的情况下，尤其是多种2种或者2种以上的临床情况共存，阿司匹林加氯吡格雷双联抗血小板基础上再加上华法林组成三联治疗被认为是一种有效预防其并发症的治疗方案。这一治疗方案与出血事件的发生密切相关，但是目前尚没有前瞻性的随机试验深入研究这一临床问题。三.决奈达隆对房颤复发的预防作用决奈达隆（dronedarone）具有多种电生理作用，包括抗交感神经效应，抑制L型Ca2+电流，内向Na+电流和多种K+电流。有2个随机临床试验发现决奈达隆可以延长房颤复发的时间。DAFNE研究表明，在持续性房颤患者中，决奈达隆仅仅使5.8%的患者转复为窦性心律（安慰剂组转复为3.1%），并不能提高转复的即刻成功率。决奈达隆使房颤患者的平均心室率减慢11~13次/分。房颤自动转复为窦性心律的发生率与决奈达隆的剂量密切相关，转复率分别为5.8%（800mg）、8.2%（1200mg）和14.2%（1600mg），但各组之间电转复的成功率没有统计学差别（800mg=77.3%；1200mg=87.9%；和1600mg=76.6%vs.7安慰剂组=3.0%）（表3）。DIONYSOS是一个比较胺碘酮和决奈达隆有效性和安全性的短期的随机、双盲、平行对照试验研究。研究发现，在持续性房颤患者中，在降低房颤复发方面，胺碘酮优于决奈达隆，但是决奈达隆的耐受性更好。ATHENA研究表明，与安慰剂组相比，决奈达隆能够减少死亡和心血管疾病原因的住院率，且脑卒中发生率也降低。对于心力衰竭失代偿和左室功能受损的患者，决奈达隆可增加其死亡率，这可能与心力衰竭进一步发展有关。因此对于左室功能受损，近期心力衰竭失代偿或者心功能IV级（NYHA分级）的患者，应用决奈达隆是有害的。决奈达隆的主要心脏不良事件是心动过缓和QT间期延长。与胺碘酮相似，决奈达隆能够抑制肾小管分泌肌酐，从而导致血浆肌酐水平升高，然而，它对肾小球率过滤并没有影响，还可使地高辛的血浆水平增加1.7-2.5倍。决奈达隆主要通过肝脏（CYP3A4）代谢，半衰期为19个小时。应避免与CYP3A4强抑制剂（如酮康唑和大环内酯类抗生素）同时应用，以免影响其疗效。当它与华法林联合应用时，不会影响INR值。指南推荐口服的决奈达隆为400mg，2次/天，静脉给药的剂量还未知。四.导管消融治疗为基础的房颤治疗成为新的推荐很多临床试验和荟萃分析报道了利用导管消融技术维持窦性心律的方法。它的适用人群特征为有症状的阵发性房颤患者，在服用一种或多种抗心律失常药物后不能维持窦性心律，心房大小正常或者轻度扩大，心功能正常或者轻度降低，没有合并严重肺疾病的患者。消融术后，大多数患者至少1年或者更长时间内无再复发房颤。ThermoCool试验是一个随机多中心的研究，共纳入167例有症状的阵发性房颤患者，在服用至少一种抗心律失常药物后，症状并没有改变。主要的排除标准：房颤持续＞30天，射血分数＜40%，左房直径＞5cm，严重的肺疾病，新近发生的心肌梗死，冠状动脉搭桥术后，血栓栓塞和胺碘酮治疗或者以前有房颤射频消融术史。与服用抗心律失常药物相比，肺静脉隔离的射频导管消融术可以显著降低房颤复发的次数，改善3个月后生活质量和症状严重程度积分。30天与治疗相关的主要不良事件的发生率在两组之间是相似的。行导管消融治疗患者的平均年龄较轻，有症状的阵发性房颤病史较长。在9个月随访期间，消融组共计有34%患者复发伴随症状的房颤，药物组有84%的患者复发。在这些特定的人群中，如果患者服用某一种抗心律失常药物无效，那么给予其他抗心律失常药物治疗可能也是无效的，这类患者可能会从导管消融术中获益。关于导管消融术在预防房颤复发方面的长期疗效还需要进一步的研究。目前获得证据表明导管消融可以使大多数患者在1年或者更长时间内不再复发房颤。然而，房颤复发时可能没有症状，因此并不能被识别。所以对于在较长时间内影响房颤复发的危险因素还不是很清楚。区别这一点具有重要意义，它可以指导存在脑卒中风险的房颤患者的抗凝治疗。此外，对于心力衰竭和其他结构性心脏病的患者，射频消融的晚期成功率的报道还很罕见。