修美乐(阿达木单抗注射液)中文说明书

核准日期：2010年02月26日修改日期：2010年07月05日2011年11月30日2013年03月29日2013年11月27日阿达木单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：严重感染风险。在接受本品治疗的患者中，出现了结核（通常在临床上为播散型或肺外型），侵袭性真菌感染以及其它机会性感染。有些感染是致命的。对准备接受本品治疗的患者的潜伏性结核进行抗结核治疗，能降低患者结核激活的风险。但是，那些接受本品治疗的潜伏性结核感染筛查为阴性的患者，也可能进展为活动性结核。在开始使用本品进行治疗前以及治疗过程中，需要对患者进行结核风险因素评估，并进行潜伏性结核感染检测。在开始进行本品治疗前，需要对潜伏性结核感染进行治疗。临床医师需要对接受本品治疗的患者进行活动性结核体征和症状监测（包括最初的潜伏性结核检查结果为阴性的患者）。【药品名称】通用名称：阿达木单抗注射液商品名称：修美乐○RHUMIRA○R英文名称：AdalimumabSolutionforInjection汉语拼音：AdamuDankangZhusheye【成分】活性成分：阿达木单抗，在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体。分子量：148，108±8Da辅料：甘露醇柠檬酸一水合物柠檬酸钠磷酸二氢钠二水合物磷酸氢二钠二水合物氯化钠聚山梨酯801氢氧化钠注射用水【性状】本品为预填充于注射器中的澄明液体。【适应证】类风湿关节炎本品与甲氨蝶呤合用，用于治疗：对改善病情抗风湿药(DMARDs)，包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者。本品与甲氨蝶呤联合用药，可以减缓患者关节损伤的进展（X线显示），并且可以改善身体机能。强直性脊柱炎用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者。【规格】40mg/0.8ml【用法用量】本品的治疗应在具有类风湿关节炎、强直性脊柱炎诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。对于那些治疗医师认为适当，并能在必要时进行医疗随访的患者，在接受了正确注射技术培训后,可以自行注射给药。成人类风湿关节炎对于患有类风湿关节炎的成人患者，建议用量为40mg阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中，应继续使用甲氨蝶呤。在本品的疗程中，可以继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物、非甾体类抗炎药或者镇痛药。有关与甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗风湿药（DMARDs）联合使用的情况，请参见【注意事项】和【药理毒理】部分。在单一药物治疗时，如某些患者出现治疗效果下降，可以将用药剂量增加为每周注射40mg阿达木单抗以改善疗效。中断给药如果在手术前或发生严重的感染，可能需要中断给药。2已有数据表明间隔70天或更长时间后再次使用本品，都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与类似的安全性。强直性脊柱炎对于患有强直性脊柱炎的成人患者，建议用量为40mg阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。对于所有上述的适应证，已有数据表明通常在治疗12周内可获得临床应答，对在该治疗期间内未出现临床应答的患者，应谨慎考虑是否继续治疗。老年患者无需进行剂量调整。肝和/或肾功能不良患者未在此类患者人群中进行本品研究，尚无剂量建议。【不良反应】临床研究对7552名患者进行了最多长达60个月的关键对照和开放研究。这些患者包括：短期和长期患有类风湿关节炎的患者、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病的患者。表1中的数据来自于关键对照研究的对照期或自发报告，其中包含了接受本品治疗的5029名患者，以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的3035名患者。在关键研究的双盲对照阶段，本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的比例为5.8%和5.9%。安全性总结最常报告的不良反应是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎）、注射部位反应（红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀）、头痛和骨骼肌肉疼痛。已有本品严重不良反应的报告。包括本品在内的TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统，使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。也有一些病例报告了使用本品引起的致死感染和威胁生命的感染（包括脓毒症、机会感染和结核）、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾T细胞淋巴瘤）。也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告，这些反应包括各类血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周脱髓鞘不良事件，还包括狼疮、狼疮相关症状和史蒂芬强森综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）等报告。在表1中，按照人体器官分类和发生率（非常常见≥1/10；常见≥1/100至1/10；少见≥1/1000至1/100，罕见≥1/10000至1/1000，不详：无法根据现有数据估计）列出了在临床研究和上市后的不良反应。3在以下按照频率划分的各组中，不良反应根据严重度呈降序排列。本表中已包括在各个适应证中观察到的最高频率的不良反应。SOC栏中星号(*)表示更多相关信息参见【禁忌】、【注意事项】和【不良反应】。表1不良反应人体器官分类发生率不良反应感染*非常常见常见少见呼吸道感染（包括上下呼吸道感染、肺炎、鼻窦炎、咽炎、鼻咽炎和疱疹病毒肺炎）全身性感染（包括脓毒症、念珠菌病和流感）、肠道感染（包括病毒性胃肠炎）、皮肤和软组织感染（包括甲沟炎、蜂窝组织炎、脓疱疮、坏死性筋膜炎和带状疱疹）、耳部感染、口腔感染（包括单纯性疱疹、口腔疱疹和牙部感染）、生殖道感染（包括外阴道真菌感染）、泌尿道感染（包括肾盂肾炎）、真菌感染神经系统感染（包括病毒性脑膜炎）、机会感染和结核（包括球孢子菌病、组织胞浆菌病和鸟分枝杆菌复合体感染）、细菌感染、眼部感染、关节感染、憩室炎1）良性、恶性和不明类型的新生物（包括囊肿和息肉）*常见少见罕见不详除黑色素瘤以外的皮肤癌（包括基底细胞癌和鳞状细胞癌）、良性肿瘤淋巴瘤**、实体器官肿瘤（包括乳腺癌、肺肿瘤和甲状腺肿瘤）、黑色素瘤**白血病1）肝脾T细胞淋巴瘤1）血液和淋巴系统紊乱*非常常见常见少见罕见白细胞减少（包括中性粒细胞減少和粒细胞缺乏症)、贫血白细胞增多、血小板减少特发性血小板减少性紫癜全血细胞减少免疫系统紊乱*常见少见罕见超敏反应、过敏（包括季节性过敏）结节病1）过敏性反应1）代谢和营养紊乱非常常见常见血脂升高低钾血症、尿酸水平升高、血钠异常、低钙血症、高血糖症、低磷血症、脱水精神紊乱常见情绪变化（包括抑郁症）、焦虑、失眠4神经系统紊乱*非常常见常见少见罕见头痛感觉异常（包括感觉迟钝）、偏头痛、坐骨神经痛脑血管意外1）、震颤、神经疾病多发性硬化、脱髓鞘病变（例如，视神经炎，格林-巴利综合征）1）眼睛功能异常常见少见视觉受损、结膜炎眼睑炎、眼肿、复视耳部和迷路功能紊乱常见少见眩晕耳聋、耳鸣心功能紊乱*常见少见罕见心动过速心肌梗塞1）、心律不齐、充血性心力衰竭心跳骤停血管异常常见少见高血压、面部潮红、血肿主动脉瘤、动脉血管阻塞、血栓性静脉炎呼吸系统、胸腔和纵膈异常*常见少见罕见哮喘、呼吸困难、咳嗽肺栓塞1）、间质性肺病、慢性阻塞性肺病、肺炎、胸腔积液1）肺纤维化1）胃肠道异常非常常见常见少见罕见腹痛、恶心和呕吐胃肠道出血、消化不良、胃食管反流病、干燥综合征胰腺炎、吞咽困难、面部水肿肠穿孔1）肝胆异常*非常常见少见罕见肝酶升高胆囊炎和胆结石、肝脏脂肪变性、血胆红素升高乙型肝炎的再激活1）5皮肤和皮下组织异常非常常见常见少见罕见皮疹（包括脱落性皮疹）银屑病发作或银屑病恶化（包括掌跖脓疱病）1）、荨麻疹、瘀伤（包括紫癫）、皮炎（包括湿疹）、甲折断、多汗症、脱发1）、瘙痒夜汗、疤痕多形性红斑1）、史蒂芬强森综合征1）、血管性水肿1）、皮肤血管炎1）骨骼肌、结缔组织和骨骼异常非常常见常见少见罕见骨骼肌疼痛肌痉挛（包括血肌酸磷酸激酶水平升高）横纹肌溶解症、系统性红斑狼疮狼疮样综合征1）肾脏和泌尿功能异常常见少见肾功能损伤、血尿夜尿症生殖系统和乳腺异常少见勃起功能障碍一般功能异常和给药部位的状态*非常常见常见少见注射部位反应（包括注射部位红斑）胸痛、水肿发炎实验室检查*常见凝血和出血疾病（包括活化部分凝血活酶时间延长）、自身抗体检查阳性（包括双链DNA抗体）、血乳酸脱氢酶上升损伤和中毒*常见愈合障碍*更多信息参见【禁忌】、【注意事项】和【不良反应】。**包括开放扩展性研究。1）包括自发报告数据注射部位反应在关键性对照临床试验研究中，接受本品治疗的患者中有14%出现了注射部位反应（红肿和/或瘙痒，出血，疼痛或肿胀），而接受安慰剂或活性对照药物的患者，上述反应占8%。一般而言，无需因为注射部位反应中止用药。感染在关键性对照临床研究中，接受本品治疗的患者感染率为1.50/患者-年，而接受安慰剂和活性对照药物治疗的患者为1.42/患者-年。感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染，以及鼻窦炎。绝大多数患者在痊愈后继续本品治疗。6在接受本品治疗的患者中，严重感染的发生率为0.03/患者-年，在使用安慰剂和活性对照药物的患者中，该比率为0.03/患者-年。在对照和开放的研究中，报告了严重感染的病例（包括致命性感染，但极少发生），这些报告包括结核（包括粟粒状和肺外结核）以及侵袭性机会感染（例如播散性或肺外组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病）。绝大多数的结核发生在治疗后的前八个月中，可以反映出潜伏疾病的复发特征。恶性疾病和异常淋巴细胞增生在本品的关键性对照研究阶段，对患有中重度活动期类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病的患者进行至少为期12周的研究。在接受本品治疗的4527名患者中，恶性病变（除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌）的发病率为6.1/1000患者-年[2.7，10.0（95%置信区间）]；相比之下，2730名对照患者（本品中位治疗时间为5.4个月，对照中位治疗时间为4.0个月）的发病率为5.2/1000患者-年[2.5，11.0（95%置信区间）]。在本品治疗的患者中，非黑色素皮肤癌的发病率为9.5/1000患者-年[6.4，14.1（95%置信区间）]，对照患者为3.7/1000患者-年[1.6，9.0（95％置信区间）]。在上述皮肤癌中，本品治疗患者鳞状细胞癌的发病率为3.0/1000患者-年[1.5，6.1（95%置信区间）]，而对照组的相应数据为0.7/1000患者-年[0.1,5.3]。本品治疗患者淋巴瘤的发病率为0.8/1000患者-年[0.2，3.0（95%置信区间）]，对照组的相应数据为1.5/1000患者-年[0.4，6.0（95%置信区间）]。将研究的对照部分与正在进行的和完成的开放的扩展研究相结合，后者的中位观察时间约为3.2年，包括了5331名患者共超过21800患者-年的治疗，所观察到的除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为8.2/1000患者-年。而非黑色素皮肤癌的发病率大约为10.2/1000患者-年，淋巴瘤大约为1.3/1000患者-年。自2003年1月至2009年12月上市后的经验表明（主要为类风湿关节炎患者），报告的恶性肿瘤发病率约为2.6/1000患者-年。而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大约分别为0.2/1000患者-年和0.3/1000患者-年（见【注意事项】）。上市后，罕有关于肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应的报告（见【注意事项】）。自身抗体在类风湿关节炎研究I~V中，对患者进行多个时间点的血清采样，检测自身抗体。在这些研究中，基线期抗核抗体阴性的患者，在24周后表现为滴定阳性，在接受本品治疗和接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为11.9%和8.1%。在所有接受本品治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的3441名患者中，有2名患者出现了支持狼疮样综合征诊断的临床表现。在停止治疗后，患者症状得到改善。无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状。肝酶升高7类风湿关节炎临床研究：在对照性类风湿关节炎临床研究（RA研究I~IV）中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高在接受阿达木单抗与安慰剂治疗的患者相同。对于