(生技术生工)第二十九章作用于血液及造血器官的药物.

作用于血液及造血器官的药物第二十九章药理教研室詹合琴血液及造血器官的常见疾患血栓防栓、抗栓、溶栓出血止血、促凝血贫血对因及补充疗法药物分类抗凝血药纤维蛋白溶解与抑制药抗血小板药促凝血药抗贫血药和造血细胞生长因子第一节抗凝血药血凝：是指血液由流动状态变成不能流动的凝胶状态过程。凝血结果止血血栓形成止血1.血管破损处血小板激活释放凝血物质出现纤维蛋白网生理性止血过程1.血管平滑肌收缩2.血小板的黏附和聚集短暂的止血3.激活凝血系统4.纤维蛋白形成有效的止血5.血液凝固（即血栓形成）凝血只发生在受损血管局部同时激活抗凝血系统（凝血酶8-10单位/ml)凝血因子和凝血过程凝血因子：指血浆与组织中直接参与血液凝固的物质。国际凝血因子命名委员会根据发现的先后顺序，以罗马数字编号的有13种，即Ⅰ---ⅩⅢ。常称作FⅠ---FⅩⅢ。Stuart-Prower因子血浆凝血激酶前质纤维蛋白稳定因子因子同义名同义名因子ⅠⅡⅢⅣⅤⅦⅧⅨⅩⅪ纤维蛋白原凝血酶原组织凝血激酶Ga2+前加速素前转变素抗血友病因子血浆凝血激酶接触因子ⅩⅢⅩⅡ凝血因子的命名附：PK前激肽释放酶Ka激肽释放酶PL或PF3血小板磷脂HMWK高分子激肽原Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子称维生素K依赖性凝血因子。Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ和HK（高分子激肽原）在凝血反应中起辅因子作用。ⅠaⅠaTFⅠⅡⅤⅦⅧⅨⅩⅪⅫⅦaⅨaⅪaⅫaPLⅩaGa2+TFGa2+Ga2+ⅡaGa2+PLⅢⅩⅢaⅩGa2+HKKaPk内源性外源性变化方向催化方向难溶性凝血过程示意图TF：组织因子Ka：激肽释放酶Pk：前激肽释放酶HK：高分子激肽原一、凝血酶间接抑制药（一）肝素(Heparin)【来源与化学】1.目前多来自猪肠粘膜和猪、牛肺脏。为硫酸粘多糖，分子量5-30kDa。常用其钠盐即肝素钠。2.具有强酸性，带有大量负电荷,不易透过生物膜。3.多存在于肥大细胞血浆及血管内皮细胞中。【体内过程】1.不能口服，常静脉注射给药。2.60%集中于血管内皮，大部分经肝脏单核-巨噬细胞系统的肝素酶分解代谢，其降解产物或原型经肾排出。3.其半衰期因给药剂量而异，iv.100,400,800U/kg,抗凝活性半衰期分别为1、2.5和5小时。4.肺气肿、肺栓塞及肝肾功能严重者，其半衰期明显延长。【药理作用】1.抗凝血作用2.调血脂作用3.抗炎作用4.抗血管内膜增生作用5.抑制血小板聚集作用【肝素的抗凝作用及特点】1.体内、外均有强大抗凝作用（肝素1u能使1ml血浆不凝）。2.抗凝作用迅速，iv后立即抗凝，iv10min内血液凝固时间及部分凝血酶时间（APTT)明显延长，但维持时间短（大约3-4h）.2.肝素作用的靶点多→可灭活多个凝血因子---Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、激肽释放酶（Ka）和纤溶酶。【抗凝机制】肝素＋AT-Ⅲ→肝素-AT-Ⅲ凝血酶↓肝素-AT-Ⅲ-凝血酶复合物→发挥抗凝作用↓解离↓肝素AT-Ⅲ-凝血酶复合物↓↓反复利用被单核-巨噬细胞系统清除【AT-Ⅲ的作用及特性】1.AT-Ⅲ是含有丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂。2.凝血酶、Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa均是含丝氨酸残基的蛋白酶。3.使以上凝血因子、激肽释放酶（Ka）和纤溶酶活性降低→起灭活凝血因子的作用。4.但正常情况下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱。5.肝素可明显增强抗凝血酶III的抗凝活性→可使其抗凝血作用升高→达千倍以上。【肝素使AT-Ⅲ抗凝活性↑机制】肝素与AT-Ⅲ结合形成复合物，使AT-Ⅲ构型发生改变，暴露活性部位（精氨酸残基）加速AT-Ⅲ（精氨酸）与各凝血因子（丝氨酸）通过肽键的结合，形成肝素-AT-Ⅲ-凝血酶复合物使其灭活抗凝。【临床用途】1.防治血栓栓塞性疾病。主要用于防止血栓形成和扩大,对已形成的血栓无溶解作用。2.DIC--早期的治疗（主要适应症）：用于脓毒血症、胎盘早剥，恶性肿瘤溶解等引起的DIC，可防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。3.防治心、脑梗死、心血管及外周静脉术后血栓形成：可预防高危患者发生静脉血栓，预防大块前壁心梗患者发生动脉栓塞。4.体外抗凝：可用于体外循环、血液透析、心导管检查等。动、静脉血栓和肺栓塞等【不良反应及用药注意】1.自发性出血：是主要的不良反应。预防和处理（1）定期监测凝血时间（正常50-58秒）；（2）停用肝素（3）应用特效对抗解毒剂—鱼精蛋白。2.血小板减少：发生率5%，多数发生在用药后7-10天，与免疫反应有关，停药4天后可恢复。3.骨质疏松（可能与肝素抑制成骨细胞活性有关）。4.其它：过敏反应、早产和死胎等。1mg鱼精蛋白可中和100μ肝素促进PF4释放并与之结合形成PF4-肝素-IgG复合物。【禁忌症】1.肝肾功能不全者禁用。2.有出血倾向者（溃疡病、恶性高BP、颅内出血、血小板减少及紫癜、细菌性心内膜炎、术后和血友病等）3.孕妇使用引起:先兆流产、早产、死胎和畸胎。【药物相互作用】1.不能与碱性药物合用；2.与阿司匹林类药物和右旋糖酐等合用，可增加出血危险；3.与糖皮质激素和依他尼酸合用可导致胃肠道出血；4.与胰岛素或磺酰脲类药物合用可导致低血糖；5.同时静脉给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；6.与ACEI药物合用可引起高血钾。二、凝血酶抑制药凝血酶是最强的血小板激活剂。凝血酶抑制药按作用位点可分为2类：1.双功能凝血酶抑制药：可与凝血酶催化位点和阴离子外位点结合，如水蛭素。2.阴离子外位点凝血酶抑制药：仅能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合而发挥作用。如阿加曲班。香豆素类（coumarins）【常用药品】双香豆素（败坏翘摇素）华法林（苄丙酮香豆素）新抗凝（醋硝香豆素）最初发现于腐败的黄零陵香草属口服抗凝血药三、香豆素类（coumarins）【体内过程】1.吸收：华法林口服吸收快，生物利用度高，双香豆素吸收慢而不规则。2.分布:华法林血浆蛋白结合率99%（双香豆素100%）。不能透过血脑屏障，但能透过胎盘屏障。3.代谢和排泄:肝脏代谢；肾脏排泄;血浆半衰期约40h，作用维持2-5天。4.此类药物与其它血浆蛋白结合率高的药物同服时，可增加其游离药物浓度，易诱发出血。【作用机制】香豆素类为竞争性VitK拮抗剂,阻断VitK由环氧化物转变为氢醌形式，可阻止VitK的反复利用。在肝内抑制凝血因子---Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体和抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的羧化,使其处于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程.谷氨酸羧化酶Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅡa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa氢醌型VitKVitK环氧化物香豆素类作用机制示意图环氧化物还原酶香豆素类VitK肝素-Vit.K(抗凝血酶III↑)+香豆素类拮抗VitK【作用特点】1.口服易吸收,故称为口服抗凝药。2.体内抗凝，体外不抗凝香豆素类→抑制VitK→抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体的羧化(活化);→这些过程是在肝脏内进行的.3.抗凝作用缓慢、温和、持久（半衰期在24-78h)4.华法林和新抗凝的抗凝作用较双香豆素→强而快。【临床应用】1.主要用于防治血栓栓塞性疾病：静脉血栓、肺血栓、心脏瓣膜和房颤血栓等。2.一般与肝素同时---联合使用①肝素起效快→应急→3–4天停药②香豆素类→作用缓慢而持久，不易控制。【不良反应及用药注意】1.过量易引起自发性出血，最严重为颅内出血。用时应测定凝血酶原时间（保持在18-24秒）2.华法林影响胎儿骨骼和血液蛋白质的γ-羧化作用，影响胎儿骨骼的正常发育。3.罕见华法林皮肤坏死，发生在用药后3-7天内。①可用大量VitK对抗,但作用缓慢。②病情较重时,要输新鲜血浆、全血对抗(其内含有大量有活性的凝血因子)。【药物的相互作用】1.抗凝药敏感性增高或加强：如：老年人、甲亢患者、肝病患者和药物因素。（1）保泰松、阿司匹林能使药物从血浆蛋白结合处置换出来，增加血药浓度。（2）降低维生素K的生物利用度和各种原因的胆汁减少，可增强其作用。甲状腺素能增加香豆素类与受体的亲和力。甲氰咪胍、戒酒硫、灭滴灵能抑制该类药物代谢。广谱抗菌药抑制肠道产生维生素K的细菌，维生素K吸收减少，妨碍凝血因子合成。2、能降低香豆素类抗凝作用的因素①机体方面：多种因素引起的肠道吸收不良②药物方面：消胆胺在肠道与华法林结合，降低华法林的吸收和生物利用度。肝药酶诱导剂巴比妥类、利福平、苯妥英钠能使该类药物消除增加。维生素K能增加凝血因子合成，降低该类药物作用。肝素与香豆素类作用比较：肝素华法林（苄丙酮香豆素)Haparinwarfarin用法：静脉口服靶点：AT-ⅢVitK（抗凝血酶III）凝血Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅱ（凝血酶原）、因子Ⅻa、Ka和纤溶酶Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ解救：鱼精蛋白VitK、新鲜血浆、全血途径：体内、外体内时间：快慢、持久第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药一、纤维蛋白溶解药常用药物：链激酶（streptokinase,SK）尿激酶（urokinase,UK）二、纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药)常用药物:氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）氨甲环酸（AMCHA）.一、纤维蛋白溶解药（溶栓药）【作用机制】间/直接激活纤溶酶原转变为→纤溶酶，从而降解纤维蛋白和纤维蛋白原。常用于急性栓塞性疾病→溶解新近形成的血栓→故称为溶栓药；因对已经机化的血栓无效，故应及早使用.（一）纤维蛋白溶解药--链激酶（streptokinase)【作用特点】1.β－溶血性链球菌培养液提取，也有重组链激酶（rSK)。2.作用机制---间接激活3.溶解新近形成的血栓（6h以内）【临床用途】1.肺栓塞和深部静脉栓塞。2.用于心急梗死和脑梗死的早期治疗激活纤溶酶(链激酶)SK结合SK-纤溶酶原复合物纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白原(降解产物)对羧基苄胺(氨甲苯酸)氨甲环酸（-）【不良反应】1.出血(有严重出血)机制：纤溶酶的选择性差→对Ⅱ、Ⅴ、Ⅻ等部分凝血因子及正常纤维蛋白也有降解作用。处理：静注对羧基苄胺（氨甲苯酸）、同时可补充新鲜血浆或全血。2.抗原性（首次加大剂量）和致热性。SK(链激酶)是从β－溶血性链球菌培养液提取，可引起抗原-抗体反应→发热、过敏等。【禁忌症】1.活动性出血及有出血倾向者禁用（如:高血压、消化性溃疡、术后伤口愈合期）。2.(链激酶)SK可水解部分凝血因子，一般不与抗凝药合用。一、纤维蛋白溶解药----尿激酶（urokinase,UK）【作用机制】直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓。但进入血液中的UK可被纤溶酶原激活剂抑制物（PAI)和a-抗纤溶酶所中和，需大剂量连续使用。【临床应用】1.用途同SK。2.适用于对SK过敏或耐受者（因无抗原性）。3.对脑部栓塞效果特别好。4.价格昂贵。SK和UK的异同点【相同点】1.促进纤溶酶原激活为纤溶酶，使新形成血栓溶解。2.用于急性血栓栓塞性疾病；对形成已久并已经机化的血栓无效。3.主要不良反应为出血。【不同点】1.SK对纤溶酶原无直接作用；UK为直接作用。2.SK有抗原性、致热性，UK无。纤维蛋白溶解药的发展史【第一代溶栓药】SK、UK共同缺点---选择性差。【第二代溶栓药】阿尼普酶、(t-PA)、(scu－PA).它与抗凝剂、抗血小板药物等联合作用治疗血栓是今后临床研究的主要方向。作用与第一代溶栓药相似、选择性高,不良反应少、半衰期短,给药频繁。又称阿替普酶。可激活内源性的纤溶酶原转变为纤溶酶【第三代溶栓药】是应用现代分子生物学对第一代和第二代溶栓药物进行改造，目前大多处于实验阶段。瑞替普酶是一种单链无糖基化修饰的t-PA缺失突变体，起效快且给药方便，半衰期长。替奈普酶（TNK）具有纤维蛋白专一性，并有长效性，半衰期为4～6小时，故出血并发症少。思考题肝素的药理作用，临床应用，主要不良反应及防治？比较肝素与双香豆素的异同点？试述纤维蛋白溶解药的发展史？