03药物代谢动力学.

第三章药物代谢动力学（Pharmacokinetics）药物代谢动力学简称药动学，研究药物的体内过程及药物浓度随时间变化的规律。研究内容研究方法体内过程——文字与图表、定性时量曲线——数学模型与公式、定量研究意义：计算、调控药物产生效应所需的药物剂量，达到高效低毒的治疗效果第一节体内过程吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Elimination）转运生物转化消除药物体内过程相互联系示意图（一）转运方式：药物的跨膜转运1.非载体转运：被动转运（passivetransport）顺浓度梯度转运或下山转运（down-hilltransport)特点•不需要载体•不消耗能量•无饱和现象•无竞争性抑制•膜两侧药物浓度相等时，达到动态平衡一、体内过程基本规律被动转运方式1.滤过（水溶扩散）直径小于膜孔的水溶性的药物，借助膜两侧流体静压或渗透压而进行的跨膜转运。•主要通过毛细血管内皮细胞间空隙•如：尿素、乙醇、锂离子2.简单扩散（溶性扩散）脂溶性药物，大多数药物的转运方式被动转运溶解性脂脂相融——脂溶性强的药物易转运水脂难融——水溶性强的药物难转运解离性非离子型（脂溶）——自由跨膜，容易吸收离子型（脂不溶）——带电荷，不易转运影响药物扩散的因素pKa解离常数Ka的负对数值为pKa，表示药物的解离度。指药物50%为离子型时所在溶液的pH值。pKa与药物本身属于弱酸性或弱碱性无关弱酸性药物的pKa可大于7.0弱碱性药物的pKa可小于7.0弱酸性或弱碱性有机化合物，在水溶液中的解离程度取决于溶液的pH值。Handerson-Hasselbalch公式离子障（iontrapping）pKa3和pKa10的药物不符合Handerson-Hasselbalch公式规律，因药物几乎全部解离，被限制在膜的一侧，形成离子障现象而不能跨膜转运。药物的解离度对被动转运的影响弱酸性药物在酸性胃液中：解离度小，非离子型多，易吸收在酸化尿液中：易被肾小管重吸收在碱性肠液中：离子型多，吸收少弱碱性药物在碱性肠液中：非离子型多，吸收多在酸性胃液中：离子型多，吸收少意义：提高药物的吸收促进中毒物质的排泄2.载体转运：主动转运逆浓度梯度转运或上山转运（up-hilltransport）作用力：离子泵、消耗能量ATP特点•需要载体•消耗能量•有饱和现象•有竞争性抑制作用•膜一侧药物转运完毕后转运停止少数药物、生命活动的关键离子（如Na+、Ca２+、K+）（一）转运方式：药物的跨膜转运其他转运方式易化扩散（facilitateddiffusion)葡萄糖进入红细胞：葡萄糖通透酶铁：转铁蛋白膜动转运（cytosis）胞饮（pinocytosis）或胞吞（endocytosis）胞吐（exocytosis）（一）转运方式：药物的跨膜转运（二）体内药物存在形式游离型（free）——能跨膜转运，有药理活性结合型（binding）——储存形式，无药理活性特点：可逆性饱和性竞争置换现象两种药物竞争共同的血浆蛋白结合位点时，血浆蛋白结合能力较强的药物占领结合部位，使其他药物不能得到充分的结合，以致后者的游离部分增多，药效增强。血浆蛋白结合率的临床意义注意消除慢和安全范围窄的药物，防止药物自结合部位置换下来，游离血药浓度增加，作用和毒性增强。舌下给药——无首过消除直肠给药——无首过消除消化道给药二、吸收（absorption）概念：药物由给药部位进入血循环的过程。静脉注射和静脉滴注——无吸收过程首过消除（firstpasselimination）：某些药物在首次通过肠黏膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。口服（peros，po）注射给药肌内注射（intramuscular，im）皮下注射（subcutaneous，sc）吸入给药经皮给药吸收快慢顺序：气雾吸入腹腔注射舌下含服直肠给药肌内注射皮下注射口服给药皮肤贴剂三、分布（distribution）概念:药物吸收后随血循环到达各组织器官中的过程。分布规律再分布(redistribution)：血流量大的器官组织→转移至血流量相对小的组织器官器官选择性分布动态平衡分布：血浆药物浓度间接反映靶器官药物浓度影响分布的因素血浆蛋白结合特殊屏障：血脑屏障、血眼屏障、胎盘屏障其他血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）血-脑组织血-脑脊液脑脊液-脑组织临床意义：脑部炎症时，BBB通透性增加，药物可达有效治疗浓度选用脂溶性高的药物，治疗CNS疾病降低脂溶性，阻止药物进入CNS,减少CNS副作用血眼屏障（blood-ocularbarrier）血-房水血-视网膜血-玻璃体大部分治疗眼病的药物采用局部给药胎盘屏障（placentalbarrier）胎儿胎盘绒毛-孕妇子宫血窦临床意义：妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物妊娠期尽量避免用药四、代谢（metabolism）or生物转化（biotransformation）概念：药物在体内发生化学结构的改变场所：肝、肠黏膜、肾、肺、脑等意义：灭活（inactivation）——大多数药物经生物转化后活性减弱或无活性。活化（activation）——少数药物经生物转化后出现药理活性，称为前体药物（pro-drug）。药物代谢时相和类型Ⅰ相：氧化、还原、水解反应引入或暴露极性基团药物代谢酶（肝药酶）Ⅱ相：结合反应，生成水溶性强、极性高的代谢物，排出体外。葡萄糖醛酸结合、乙酰化药物代谢酶专一性酶：选择性很强、活性很高的酶非微粒体酶胆碱酯酶(cholinesterase)：血浆中单胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO)：线粒体非专一性酶：微粒体酶:微粒体混合功能氧化酶系统（microsomalmixed-functionoxidasesystem）细胞色素P450酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后其最大吸收峰在450nm处而命名。族：氨基酸有40%以上的同源性，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2亚族：氨基酸顺序有55%以上同源的酶组成，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D具体的酶:用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6.（CytochromeP450,CYP），简称P450P450酶的体内分布主要位于肝脏也见于肠道、肾脏和脑内CYP450ActivityintheLiverRelativeImportanceofP450sinDrugMetabolismRelativeQuantitiesofP450sinLiverCYP2E1CYP3A（30%）CYP2D6（4%）CYP1A2（13%）CYP2CCYP2E1CYP3A（55%）CYP2D6（20%）CYP1A2CYP2C（15%）ShimadaTetal.JPET1994.参与药物代谢的主要酶类人肝中I相和II相代谢酶I相酶II相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶谷胱甘肽-S-转移酶N-乙酰转移酶葡糖醛酸转移酶硫转移酶P450酶的个体和种族差异许多药物采用同一剂量，个体间血药浓度差异很大。P450活性的差异是决定其差异的主要因素。例如：抗抑郁药去甲替林同一剂量，血药浓度可差30倍。P450酶功能与药物的关系体内药物的氧化代谢、生物活化和细胞毒性致活氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和环氧化等P450酶系氧化药物的过程复合：药物首先与氧化型P450-Fe3+结合成复合物。还原：P450Fe3+-药物接受还原型辅酶Ⅱ提供的电子，由辅酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递，还原成P-450Fe2+药物。接受一分子氧：P450-Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。再接受一个电子使氧活化成活化氧原子：由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P450-Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P450-Fe3+。因此可被反复利用而起催化作用。P450酶系氧化药物的过程肝药酶的特性选择性低，能催化多种药物转化；变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异；酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。酶的底物（substrates）酶抑制剂（enzymeinhibitors）药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢.酶诱导剂（enzymeinducers）药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速。药物与P450酶的关系转化速率（摄取率）——药物转化的依赖形式肝血流依赖性药物摄取率0.7，代谢速度依赖于肝血流量的大小首过消除明显：硝酸甘油肝药酶依赖性药物摄取率0.3，代谢速度主要依赖于酶活性大小。苯巴比妥、苯妥英五、排泄（excretion）概念：药物及其代谢物排出体外的过程场所：肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺特点：大多数为被动转运，少数为主动转运在排泄或分泌器官中药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，也会造成某种程度的不良反应。排泄器官功能障碍时，应根据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔。肾脏排泄被动转运肾小球滤过肾小管重吸收影响重吸收因素尿液pH值:改变弱酸性或弱碱性药物的解离度竞争性抑制：药物的极性和脂溶性极性低，脂溶性大，排泄慢；极性高，水溶性代谢物排泄快。肾脏排泄肾小管分泌（主动转运，需载体）•近曲小管分泌通道：弱酸类、弱碱类通道分别由有机酸、有机碱两类载体转运。同类药物可产生竞争性抑制，如：丙磺舒、青霉素。由肾小管主动分泌排泄的常用药物弱酸性药物弱碱性药物丙磺舒青霉素吲哚美辛乙酰唑胺阿司匹林呋塞米头孢噻啶甲氨蝶呤磺吡酮水杨酸噻嗪类利尿药阿米洛利吗啡5-羟色胺季胺类药组胺奎宁多巴胺哌替啶妥拉苏林氨苯蝶啶阿的平胆汁排泄（主动转运）药物经肝转化胆汁小肠粪排出血肠肝循环血尿排出肾肝肠循环概念：某些药物随胆汁排入十二指肠后可在小肠重新被吸收，经门静脉重新进入体循环，这种现象称为肝肠循环。意义血药浓度维持时间延长中止肝肠循环可促使药物排泄肠道排泄未被吸收的口服药物随胆汁排泄到肠道的药物由肠黏膜主动分泌排入肠道的药物其他途径排泄唾液：唾液药浓度监测血药浓度乳汁：弱碱性药物在乳汁中浓度较高，通过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。汗液泪液第二节速率过程——在不同组织、器官、体液间的药物浓度，随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程。研究方法药动学实验绘制时量曲线模型拟合计算参数研究意义获取药动学参数，制定和调整临床给药方案一、药物浓度时间曲线(concentration-timecurve,C-T)，也称时量曲线单次血管外给药血药浓度时间曲线基本概念及参数潜伏期（latentperiod）最小有效浓度(minimaleffectconcentration,MEC)峰浓度(peakconcentration,Cmax)维持时间(durationofeffect)最小中毒浓度(minimaltoxicconcentration,MEC)治疗剂量窗(therapeaticdosagewindow)曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）一级动力学消除（恒比消除）单位时间内药物按恒定的比例（百分比）进行消除。绝大多数药物以一级动力学消除。特点：（1）消除半衰期与药物浓度的高低无关，是个恒定值。（2）一次用药后约经5个t1/2后，体内药量已消除96％以上。（3）恒速给药或恒量定时多次给药，经5个t1/2后血药浓度达到稳态浓度（Css）。二、药物消除类型药物消除动力学P26表3~2零级动力学消除（恒量消除）单位时间内药物按恒定的数量进行