1-阿帕替尼临床数据--全病种.

阿帕替尼临床数据解读二、研发历程一、药物简介Ⅰ期临床研究简述临床前研究简述Ⅱ期临床研究简述Ⅲ期临床研究简述三、适应症/用法用量目录药物简介通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦®分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58规格：425mg*14s/盒（4620元）250mg*10s/盒（2226元）作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842）甲磺酸阿帕替尼化学结构式阿帕替尼:肺癌（II期完成，III期总结中）阿帕替尼:胃癌阿帕替尼:肝癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼:乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）完成临床前药理毒理IND资料2006.2获得I期临床批件2007.4I期临床研究完成2009.5获得II/III期临床批件2007.5I期临床研究启动2011.12013.5II期（胃癌）研究完成获批上市2010.10III期（胃癌）研究启动2008.82011.5II期（肝癌）研究启动2009.6II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束2014.102010.3II期肺癌研究启动2004药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2012January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用机制示意图作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-110000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度与同类小分子TKI相比,阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。药效模型剂量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200mg/kg39.3-80.7%人结肠癌Ls174t50-200mg/kg20.3-83.7%人结肠癌HCT-11650-200mg/kg41-81.2%人结肠癌HT-2950-200mg/kg37.2-74.5%人非小细胞肺癌A54950-200mg/kg29.2-72.8%人非小细胞肺癌NCI-H460100、200mg/kg43.1-78.8%小鼠肝癌H2250-200mg/kg43.3-84.7%小鼠S180肉瘤50-200mg/kg60.3-69.9%Dataonfile.阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。Dataonfile.药效模型剂量抑瘤率人结肠癌HT-29阿帕替尼ig75mg/kg43.1%奥沙利铂iv6mg/kg34.1%Apaig75mg/kg＋L-OHPiv6mg/kg58.6%人结肠癌阿帕替尼ig75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶ip50mg/kg37.5%Apaig75mg/kg＋5-Fuip50mg/kg60.1%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼ig75mg/kg56.8%阿霉素iv10mg/kg53.5%Apaig75mg/kg＋ADRiv10mg/kg82.2%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼ig75mg/kg56.8%多西他赛iv12mg/kg60%Apaig75mg/kg＋DCXiv12mg/kg88.1%阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究TissueLevelofYN968(ng/ml)组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中均有分布。Dataonfile.阿帕替尼临床前试验总结对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌、肉瘤等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其疗效口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺、肾、卵巢）分布较高有效剂量下动物耐受性良好临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。Ⅰ期临床研究考察耐受性、安全性耐受性研究考察药代动力学特征药代动力学研究实体瘤患者单次给药多次给药食物药代健康受试者单次给药多次给药Ⅰ期临床研究简述MTD/RPH2D：未出现DLT。850mg/天,N=6750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。1000mg/天,N=3起始剂量*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。耐受性研究Ⅰ期临床研究简述健康受试者单次给药药代动力学研究阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.7~2.3h；平均消除半衰期为7.9~9.4h，可支持qd给药。Ⅰ期临床研究简述患者多次给药药代动力学研究连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。Ⅰ期临床研究简述临床I期药代动力学总结口服给药后，吸收较快连续给药8天，可达稳态稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大Ⅰ期临床研究简述序号研究对象主要研究者方案设计时间节点1晚期胃癌李进/秦叔逵随机双盲、平行对照、多中心2009.05～2011.052晚期非鳞、非小细胞肺癌张力随机双盲、平行对照、多中心2010.01～2011.033晚期肝细胞癌秦叔逵随机、开放、多中心2010.08～2013.084结直肠癌5三阴乳腺癌胡夕春开放、单臂、多中心2011.3-2012.3开展的Ⅱ期临床研究目录Ⅱ期临床研究简述二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）分层因素：根据受试者ECOG评分0或1RBSC+阿帕替尼750mgqd（28天为1周期）（N=90）BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）随访至疾病进展80%中位PFS进行统计分析随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验主要终点指标：PFS次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月V.S安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究主要研究终点:总生存期（OS）次要研究终点:客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。研究设计：随机、双盲、对照、多中心研究研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性(N=900)(n=600)(n=300)阿帕替尼模拟片750mg,P.O.,Q.D.主要入选标准•年龄=18岁•经病病理性确诊的晚期（ⅢB、Ⅳ期非鳞、非小细胞肺癌，具有可测量的病灶）•EGFR野生型•既往药物治疗方案不超过2种，且至少应包含一种以铂类为基础的方案•ECOG评分0-1，主要器官功能正常阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.RANDOMIZATION治疗晚期EGFR野生型肺癌Ⅲ期临床研究主要研究终点:至疾病进展时间（TimetoProgression，TTP)次要研究终点:总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.主要入选标准•无法手术和肝动脉介入治疗•未经过分子靶向治疗和系统化疗•Child-pugh肝功能评级：A级；•BCLC分期：B或C期•ECOG评分0-2阿帕替尼850mg,P.O.,Q.D.RANDOMIZATION治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期的临床研究组别mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P0.05P0.05表1两组的mTTP、mOS组别第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P0.05P0.05P0.05P0.05表2第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期有效性结果(N=360)(n=240)(n=120)安慰剂阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.主要入选标准•年龄≥18•严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC•系统化疗或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受•Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（≤7分）；•BCLC分期：B-C期•ECOG评分0-1RANDOMIZATION80%死亡事件进行统计分析研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心主要研究终点:总生存期（OS）治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究阿帕替尼治疗晚期结直肠癌Ⅱ期临床研究随机、开放、单中心的试验设计主要研究终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性•≥二线化疗失败的晚期结直肠癌患者•ECOG评分0-1•预计生存期≥3月R阿帕替尼500mgqd（28天为1周期）（N=20）阿帕替尼750mgqd（28天为1周期）（N=20）随访至疾病进展或符合终止标准Dataonfile.阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较研究类型阿帕替尼Ⅱ期阿帕替尼Ⅰ期RegorafenibⅢ期(CORRECT)评价指标500mgqd750mgqd结直肠癌结直肠癌不可评价341CR0000PR0125SD10515202PD7107未评价即死亡001客观反应率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%总计202032505Dataonfile.与I期合并后的初步分析纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守与I期合并后的初步分析结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力药物阿帕替尼Regorafenib指标500mg组（N=24）750mg组（N=35）（N=505/255)ORR（%）42.81/0.4DCR（%）585745/15PFS（月）32.21.9/1.7OS（月）8.87.86.4/5.0Dataonfile.阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌IIa期研究单中心安全性、耐受性剂量探索性研究二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者（n=25）(N=25)阿帕替尼750mgqd（28天为1周期，最多2次剂量减少）p0.05•IIa期试验规定33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到500mgqd随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药•药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax)（IJCInternationalJournalofCa