10第十一章管理毒理学.

青海大学医学院12020/1/15管理毒理学青海大学医学院公共卫生系王树林青海大学医学院22020/1/15管理毒理学第一节：管理毒理学概述（了解）第二节：安全性评价（熟悉）第三节：危险性分析（掌握）第四节：全球化学品统一分类和标签制度介绍（自习）青海大学医学院32020/1/15管理毒理学概述管理毒理学（regulatorytoxicology）是毒理学的一个分支，是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。与其它的毒理学分支不同，管理毒理学需要行政管理人员和毒理学工作者的共同参与和密切合作。在这里，双方的交流和影响是双向进行、相辅相成的。一方面，行政管理部门在很大程度上要依据毒理学工作者提供的毒理学原理和实验数据做出决策。另一方面，行政管理部门则通过制定规范、程序、准则对毒理学研究的设计和执行施加重要的影响。法规毒理学和GLP、动物保护和3R原则、人体医学科学研究的伦理学要求。青海大学医学院42020/1/15管理毒理学概述审批监督··法规·法律行政管理部门行政监督/行政司法新化学物质环境中现有新产品化学物质安全性评价危险度评价健康标准/环境标准行政立法认证实验室/质量保证青海大学医学院52020/1/15安全性评价安全性（safety）：即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性（概率）。毒理学安全性评价（toxicologicalsafetyevaluation）是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群健康是否安全。青海大学医学院62020/1/15安全性评价毒理学安全性评价遵循分阶段实验的原则。因为各毒理学试验之间是有关联的，某些实验是其他实验的基础，在未完成某些试验前，不能进行另一些试验。在对特定的化学物质进行毒性鉴定之前，必须尽可能地收集它的相关资料。这是进行毒理学试验设计的基础。一般情况，用于毒理学安全性评价的受试物为工业品或市售商品，而非纯品，以反映人体实际接触的情况。青海大学医学院72020/1/15安全性评价我国现有的毒理学评价程序中，除了《化妆品安全性评价程序和方法》中将毒理学试验分为五个阶段进行外，多数为四个阶段试验。现有的较具代表性的安全性评价程序《食品安全性毒理学评价程序》《农药毒性试验方法暂行规定》《化妆品安全性毒理学评价程序和方法》《中华人民共和国药品管理法》《化学危险品安全管理条例》青海大学医学院82020/1/15安全性评价第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验主要是测定LD50或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其它试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。试验通常要求使用两种动物，染毒途径应为受试物与人体的可能接触途径。农药、化妆品等可能与皮肤或眼接触的化学物质还要求进行皮肤、粘膜刺激试验、眼刺激试验、皮肤致敏试验、皮肤光毒和光变态反应试验等。青海大学医学院92020/1/15安全性评价第二阶段：包括重复剂量试验、遗传毒性试验和发育毒性试验。本阶段的试验目的是了解受试物与机体多次接触后在体内的蓄积情况及可能造成的潜在危害，并判断受试物是否具有致突变性，进而估测其致癌危险性。并研究受试物是否具有发育毒性。青海大学医学院102020/1/15安全性评价第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖和毒动学试验亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验（繁殖试验），用于观察受试物对生殖过程的不利影响。毒动学试验旨在了解受试物在体内的吸收、分布和消除情况，判断蓄积性的大小，寻找靶器官及剂量-反应关系。青海大学医学院112020/1/15安全性评价第四阶段：为慢性毒性试验和致癌试验目的是检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机理，获得NOAEL和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。本阶段的两个试验周期长、耗费的人力、财力、物力多，通常结合进行。青海大学医学院122020/1/15安全性评价人群接触资料由于实验动物与人之间、实验条件与人群接触受试物的实际情况之间存在诸多差异，将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性。通常的解决办法是以动物试验的NOAEL或LOAEL除以适当的安全系数（不确定系数）来制定卫生标准，以增加标准的可靠性，达到保护人类健康的目的。但人群接触资料能直接反映受试物与机体接触后所造成的损害作用，一旦确定，即具有决定性意义。青海大学医学院132020/1/15安全性评价安全性评价需注意的问题（一）试验方法和操作技术的标准化（二）质量控制（三）3R原则（四）注意毒理学试验方法的局限性（五）在综合分析的基础上做出结论青海大学医学院142020/1/15安全性评价安全系数（safetyfactor，SF）：即不确定系数。一般采用100，据认为是物种间差异10和个体间差异10的乘积。安全限制=NOAEL/安全系数用于有阈值化学物实际安全剂量(virtualsafetydose,VSD)用于遗传毒性致癌物和致突变物（理论无阈值）化学致癌物的VSD是指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6，即100万人中癌症超额发生低于1人。青海大学医学院152020/1/15危险性分析危险度（risk）：又称危险性，指在具体暴露条件下，因接触某种水平的因素而造成机体、系统或人群的预期概率。危险性分析：是指对机体、系统或人群可能暴露于某一危害的控制过程。危险度评定危险性管理危险性交流青海大学医学院162020/1/15危险性分析危险度评价（riskassessment）是在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性和定量的评估，对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。目的是确定可接受的危险度(acceptablerisk)和实际安全剂量(virtualsafetydose,VSD)，为政府管理部门正确地作出卫生和环保决策、制订相应的管理法规和卫生标准提供科学依据。青海大学医学院172020/1/15危险性分析可接受的危险度是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。就特定化学毒物引起的具体疾病而言，即使从未接触过该物质的人群中也可以出现一定比例的患者。当接触人群中的发病率与非接触人群相比基本一致或略有增高时，即可将该水平的发病率视为这种化学毒物所致人体健康危害的可接受危险度。如美国把10-6的肿瘤发生率和10-3的畸胎发生率分别作为致癌物和致畸物作用的可接受的危险度。青海大学医学院182020/1/15危险性分析危险度评价由四个部分组成，即危害认定（危害识别）剂量-反应关系评价（危害表征）接触评定（暴露评定）危险度特征分析（危险性表征）青海大学医学院192020/1/15危险性分析危害认定（hazardidentification）是危险度评价的第一阶段，为定性评价阶段。目的是确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质、特点和强度如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。基础是对证据充分性的评价。流病哺乳动物体外基本资料：理化性质青海大学医学院202020/1/15危险性分析剂量-反应关系评价（dose-responseassessment）是危险度评价的第二阶段，又是定量危险度评价（quantitativeriskassessment）的第一步。其目的是：在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值（criteria）。青海大学医学院212020/1/15危险性分析因为多数情况下可用的人群资料有限，剂量-反应关系评价主要是基于动物试验的结果。但由于人类实际接触的化学物质水平往往低于动物试验所设计的剂量下限，故建立由高剂量向低剂量、由动物效应向人的危险度外推的方法成为剂量-反应关系评价的主要内容。青海大学医学院222020/1/15危险性分析（一）、有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价方法即安全评价法。通过评价确定待评物质未观察到有害作用的剂量（NOAEL）或观察到有害作用的最低剂量（LOAEL），作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。参考剂量（referencedose,RfD）青海大学医学院232020/1/15危险性分析不确定系数（uncertaintyfactor,UF）即安全系数（SF）。由于人对于多数化学毒物的毒性要比动物敏感，在把动物试验结果向人外推的过程中，存在许多不确定因素，会造成误差。尤其是以mg／kg体重表示剂量时更是如此，故在计算参考剂量（RfD）时，应把实验动物的NOAEL或LOAEL缩小一定倍数来校正误差，确保安全。这一缩小的倍数即为不确定系数（UF）或安全系数（SF），又称为外推系数（extrapolationcoefficient）或转换系数（transfercoefficient）。UF具有保守的性质，可以防止低估有阈值化学毒物对人类健康的危害。青海大学医学院242020/1/15危险性分析确定RfD时需要考虑的问题要确定有阈值化学毒物的RfD，应首先对人群流行病学调查资料与毒理学动物试验结果进行分析，明确剂量-反应关系，确定NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不确定系数UF。UF又可分为标准化不确定系数UFs和修正系数（modifyingfactor,MF）两部分。计算公式如下：RfD=NOAEL或LOAEL/(UFs×MF)青海大学医学院252020/1/15危险性分析下列几项内容可影响UFs的数值：①人群中个体敏感性的变异带来的的不确定性，取10倍系数。②从实验动物资料外推到人的不确定性，取10倍系数。③从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性，最大可取10倍系数。④当以LOAEL替代NOAEL计算RfD时，最大可取10倍系数。⑤当用于推导的资料库不完整（如受试物种太少，缺乏生殖毒性资料等），最大可取10倍系数。MF取值为＜10。青海大学医学院262020/1/15危险性分析（二）、无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价这类化学毒物的致突变或致癌效应在除零而外的所有剂量均可能发生。因此，进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量-反应关系，在此基础上预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度。由于毒理学试验研究不能直接确定NOAEL以下剂量范围内的剂量-反应关系，目前对于无阈值化学毒物，特别是致癌物的低剂量外推主要是通过数学外推模型来估算，即推断当致癌物的剂量相当于人类实际接触水平时，与其致癌效应发生概率之间的关系。青海大学医学院272020/1/15危险性分析接触评定（exposureassessment）是危险度评价的第三个阶段。目的是确定危险人群接触待评化学毒物的总量并阐明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。如经此阶段认定待评化学毒物与人群无接触或虽有接触但不能引起健康危害，则危险度评价可不再继续进行。青海大学医学院282020/1/15危险性分析接触评定应注意：接触评定涉及到环境有害物质与接触人群两方面的研究。人群接触剂量的估测不仅应考虑到经由不同途径吸收时吸收系数的影响，而且还要注意一种化学毒物经由多种途径进入机体的可能性。接触剂量与靶器官剂量并非总是平行，故估测接触剂量时要结合健康效应进行，生物学标记的监测对于接触水平的准确评价常具有重要的意义。青海大学医学院292020/1/15危险性分析危险度特征分析(riskcha