13种复合维生素制剂处方合理性

发布日期20100607栏目化药药物评价综合评价标题13种复合维生素制剂处方合理性作者王涛部门审评四部正文内容注射用复合维生素类药物研发思路，与其他治疗性药物不同，医学会和药政管理当局在其中发挥重要作用。以美国为例，该类品种开发的基本思路是：（1）根据营养学会发布的膳食推荐指南，美国医学会（AMA）和美国食品药品监督管理局（FDA），制定并以FDA名义发布肠外多种维生素补充推荐指南。（2）企业依据FDA相关指南研发品种。（3）该类品种上市后，企业根据FDA更新指南更新处方。目前国内多种维生素类品种研发,主要是照搬不同国家处方,以注册分类3类药物在国内申请上市，而没有对中国营养学会和中华医学会发布的指南进行过考量，而这些指南恰恰是国内申报的基础。目前申报现状是：不同国家的不同处方在中国共存。针对国内注射用13种复合维生素或13种复合维生素注射液申报现状，CDE于2010年4月19日在北京江西大厦组织了专题讨论会。邀请临床营养学专家与药品审评中心共同讨论，并达成初步共识，CDE会后进行了整理。1．处方合理性应依据《中国居民膳食推荐指南》和《肠外肠内营养临床指南》对处方合理性进行考察。2007年中国营养学会发布了《中国居民膳食推荐指南》（2007年版），对维生素参考推荐量进行了规定（见下表2）。经与美国营养学会制定的参考摄入量（RDA）（见下表1）比较，中国维生素参考摄入量与美国基本一致，不存在种族间推荐差异。2006年中华医学会肠外肠内营养学分会发布了《肠外肠内营养临床指南》（2006年版）。就维生素需要量，在该指南第二部分“成人营养素需要量”进行了论述：①迄今为止，国内尚未明确制定危重患者需要额外补充微量营养素的规范；②推荐意见为：重症疾病状态下是否需要增加维生素与微量元素的供给量，目前无确定性结论。在合理用药的前提下，可参照美国FDA推荐剂量，根据医生的判断，结合患者需求，调整部分维生素的应用剂量。（推荐级别为D）。国内多种维生素类品种，应参照国外思路、依据上述两个指南进行研发。由于国内该领域研究基础较为薄弱，《肠外肠内营养临床指南》建议参照美国FDA肠外维生素补充指南（见下表1）对维生素进行补充。也即，美国FDA推荐剂量可作为国内推荐剂量的重要参考。FDA多种维生素推荐剂量的产生过程。1975年美国医学会营养学组（NAG-AMA）依据美国营养学会RDA数据，提出9种水溶性维生素和4种脂溶性维生素处方指南。1985年FDA和AMA肠外多种维生素工作组推荐增加维生素C、硫胺（维生素B1）、维生素B6、叶酸的处方量，同时推荐成人处方中增加维生素K1。2000年FDA对处方再次修订并发布（见表.1），其维生素含量为：维生素A3300IU、维生素D3200IU、维生素E10IU、维生素K150μg；维生素C200mg、维生素B16mg、维生素B23.6mg、烟酰胺40mg、维生素B66mg、维生素B125μg、右泛醇15mg、叶酸0.64mg、生物素60μg。企业根据FDA处方指南开发多种维生素注射制剂。对组方中维生素K1含量的考虑。美国肠外与肠内营养学会（ASPEN），认为成年人肠外多种维生素处方变化尚无肯定结论：①从临床考虑，医学界表达了对新处方中添加维生素K1的担心：家庭肠外营养病人长期使用会出现血管通路堵塞的并发症。通常情况下，该类病人需要长期口服抗凝药物（如华法林）以维持血管导管通畅。但是，低剂量（0.5-2.0mg）维生素K1就能逆转华法林的抗凝效果。即使将更低剂量（从0到0.15mg）的维生素K1加入到新处方中，仍有抵消抗凝药物抗凝作用、造成静脉通道堵塞，进而导致病人死亡的担心；而且肠切除或营养不良综合征病人抗凝药物口服吸收都很困难。②从病人考虑，病人乐意接受含K1的多种维生素制剂，而且还可以延缓代谢性骨病发生（骨钙素为骨中最为丰富的非胶原性蛋白质，为维生素K依赖性）。添加150μg维生素K1到多种维生素注射剂中，有如下潜在优势：①持续低剂量每天给予对华法林抗凝作用影响较小；②更接近生理剂量，血药浓度波动小，提高与维生素K相关凝血因子的合成效率；③接近生理剂量，便于由肠外营养向肠内营养转换；④有更好的依从性。FDA在指南中，表述了对添加150μg维生素K1到多种维生素注射剂中利大于弊的观点。与会专家认为，国内维生素K1推荐量应与美国相同，剂量过大会增加干扰华法林抗凝效果的担忧，建议维生素K1添加量为150μg。表1.RDA、NAG-AMA和FDA肠外维生素补充指南仅肠外使用处方维生素RDANAG-AMA**FDA***维生素A800-1000IU3300IU3300IU维生素D200IU200IU200IU维生素E12-15IU10IU10IU维生素K65-80mcg150mcg维生素C(C)60mg100mg200mg硫胺(B1)1.0-1.2mg3mg6mg核黄素(B2)1.2-1.7mg3.6mg3.6mg烟酸(B3)13-19mg40mg40mg吡哆醇(B6)1.6-2.0mg4mg6mg叶酸180-200mcg0.4mg600mcg维生素B12(B12)2mcg5mcg5mcg右泛醇4-7mg*15mg15mg生物素30-100mcg*60mcg60mcg*代表安全和足够的每日膳食摄入量；**NAG-AMA1975年推荐处方；***FDA2000年指南2．推荐建议根据国内《中国居民膳食推荐指南》、《肠外肠内营养临床指南》和临床营养学专家意见，并参考FDA指南，确定一个13种维生素注射剂处方（具体见下表2），其中维生素K建议使用维生素K1，维生素K1推荐剂量为150μg。表2、中国13种维生素注射剂处方成人参考摄入量（中国营养学会）(2007年)儿童型成人型维生素A（棕榈酸酯）800IU2300IU3300IU维生素D3200IU400IU200IU维生素E（醋酸）14IU7IU10IU维生素K12μg/kg公斤体重0.2mg150μg维生素C100mg80mg200mg硫胺素（HCl）（维生素B1）1.4mg(女1.3mg)1.2mg6.0mg核黄素（核黄素磷酸钠）1.4mg1.4mg（1.9mg）3.6mg（4.9mg）(维生素B2)烟酰胺（维生素B3）14mg17mg40mg吡多醇（HCl）（维生素B6）1.2mg1mg6.0mg维生素B122.41μg5μg右泛醇5mg5mg15mg叶酸400μg140μg600μg生物素30μg20μg60μg为有效防止国内13种维生素申报混乱现象，建议应采用行政干预：确立上述一个处方标准，不建议有多个处方标准共存，也不建议确定处方正常值范围（否则，会派生出无数个处方组合，给管理上带来混乱）。如果申报人执意要开发不同于标准处方品种，应使用临床数据来证明该组方优势。申办人还应关注国内开发该类品种时抗氧剂和助溶性的使用。以上是药品审评中心目前关于复合维生素研发与评价的观点，供参考。备注