145抗菌药物改变剂型的立题合理性分析

发布日期20061108栏目化药药物评价化药质量控制标题抗菌药物改变剂型的立题合理性分析作者成海平高建青赵德恒部门正文内容审评三部成海平高建青赵德恒随着制剂技术的提高以及各种优良辅料的不断涌现，作为新药5类的改剂型品种引起了广大研发、生产单位的广泛关注，其中不乏成功的例子。然而，在制剂研发中也往往存在一些误区，特别是部分研发单位由于对抗菌药作用特点、理化性质、以及临床应用等缺乏全面、综合把握，部分品种立项设计不合理。本文分析了近年来主要的抗菌药的研制、申报的情况，期望能给广大研发单位提供参考。1、分散片为在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片可口服或加水分散后饮用，也可咀嚼或含服。分散片除了保留普通片的长处外，更具有适用于吞服困难患者服用等优点。适宜制成分散片的主药通常是难溶性的，在片剂处方中也往往加入较大量的亲水性辅料，而由于对崩解时限的要求提高，崩解剂也主选吸水速度快、崩解性能好的辅料如羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素及乳糖等。抗菌药中难溶性药物占相当比例，制成分散片有一定的优点。目前抗菌药物制成分散片上市的有：头孢羟氨苄分散片、头孢克肟分散片等。然而，在分散片开发中要注意对药物的性质进行具体分析，以免立题不合理。如对于毒副作用较大、安全系数较低以及水中溶解性较好的药物，一般认为不宜制成分散片。另外，对于部分抗菌药物，由于本身所具有特殊的苦味或嗅味，加水分散后无法加以掩盖，不能保证其饮用的口感的品种，也不适宜制成分散片。2、缓释制剂：抗菌药物制成缓释制剂是近年来研发的热点和难点。抗菌药物是否适宜制成缓释制剂，需要根据其自身的理化性质、药效动力学、药代动力学和临床研究的情况来进行全面综合考虑。根据抗菌药物在体内发挥作用的特点不同，一般将抗生素分为时间-依赖型(Time-dependent)和浓度-依赖型(Concentration-dependent)两类。时间－依赖型是指当药物在体内达到临界浓度后，再加大浓度并不增强杀菌作用，而当药物浓度降至小于最低抑菌浓度时细菌恢复生长。因而抗生素只要持续长时间保持大于最低抑菌浓度，就能杀灭细菌。目前上市的药物有头孢克洛缓释片等。浓度－依赖型是指药物在体内浓度越高杀菌作用越强。目前上市和批准临床的药物有氧氟沙星缓释片等。虽然目前有部分抗菌药制成缓释制剂已经上市，但抗菌药物缓释制剂的研发没有充分考虑药物在体内的作用特点，还是存在一定的风险。例如盐酸环丙沙星缓释片，该药已在印度、美国等国家上市，如前所述，环丙沙星属于浓度依赖型抗菌药，制成缓释制剂时由速释、缓释两部分组成，以此来保证药物在体内具有一定的浓度前提下，又具有一定的持续时间。但国内在仿制国外上市产品时，有申报单位就由于对国外缓释制剂上市产品认识的不充分，仅简单制成普通的缓释制剂，使药物无法在体内首先达到一定的血药浓度，影响了治疗效果，在立题上就存在明显的不合理性。3、崩解片为一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。其特点是无需用水，通过唾液，直接口服，特别适合于某些特定环境条件下的服用，因此抗菌药物也有少数品种被批准进入临床研究和生产。但是崩解片中崩解剂及其他辅料往往用量较大，限制了片剂的规格。而抗菌药的剂量一般较大，因此制成小规格的崩解片易导致一次服药片量增加，口腔有限的唾液不能满足服药的需求，从而影响临床用药的顺应性。例如某单位申报了一口腔崩解片，其规格为0.125g，临床用法用量：成人口服常用量为，一次0.5g－1.0g，一日2次；儿童口服常用量为一次15－20mg/Kg，一日2次。按照其申报规格推算，成人每次需服用4～8片，因此在口腔有限的唾液量情况下，服药困难，顺应性差。如果按儿童剂量推算，剂量又不在常用量之间，因此认为立题不合理。4、口含片为在口腔内药物缓缓溶解，而发挥持久局部治疗作用。由于部分病灶部位在口腔、咽部，因此，当药物制成口含片，含于口内时，缓缓释放，有助于形成局部高浓度，有利于杀死或抑制细菌生长繁殖。理论上说，有一定的优点。但是抗菌药物的一些作用，如易发生过敏反应，易产生耐药性等限制了该类剂型的开发。如某单位申报头孢克洛颊含片，其与口腔贴片相似。由于头孢克洛本身具有较好的生物利用度，其唾液中浓度较高，而局部给药增加了引起过敏反应和细菌耐药性的可能性，而且也不易根除深部感染组织中的细菌。因此从其目前在临床应用的情况来看，尚无必要制成颊含片或口含片用于治疗口咽部感染。5、肠溶制剂是指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。用肠溶性包衣材料进行包衣的制剂。其特点是它可以防止药物在胃内受胃酸分解，保证药物的疗效；可以防止药物对胃的刺激，从而降低药物的不良反应等。如大环内酯类药物红霉素，由于大环内酯环易开环而失效，另外大环内酯类药物分子内易脱水，因此制成红霉素肠溶片、肠溶胶囊等，在立题上有意义。目前已上市的口服药物制剂改为肠溶制剂时除考虑上述因素，提供充分试验数据，保证立题依据成立外，与原剂型相比，还应考虑药物制成肠溶制剂后吸收窗有无改变，肠溶制剂是否会影响吸收，对此需要进行一系列试验加以证明。6、口服制剂改注射剂：喹诺酮类药物盐酸芦氟沙星虽然其口服制剂已经上市，但是否适宜制成注射液就必须进行全面考虑。从有效性分析，盐酸芦氟沙星抗菌活性相对较弱，尤其对一些重症感染常见菌，如铜绿假单胞菌等非发酵菌的抗菌活性差。又由于喹诺酮类药物存在交叉耐药问题，因使用抗菌活性较差的品种易导致对其他抗菌活性好的品种产生耐药。另外，从药代动力学分析，芦氟沙星人体半衰期长达35-40小时，多次给药后必然有蓄积作用，容易引起不良反应。同时相对于口服，注射给药途径本身更易引起不良反应。由于芦氟沙星半衰期长，一旦患者用药后发生严重过敏反应等不良反应，不易清除，可能会造成严重后果。因此在进行改剂型时需要慎重考虑。对于抗菌药剂型的确定来说，除了考虑药物的药物的理化性质、生物学性质及药物的稳定性，还应考虑药物的临床特点、耐药性和过敏性等，进行全面分析，综合判断，以保证改剂型立题的合理性。以上为个人观点，仅供参考。备注