免疫学第15章-免疫应答

第十五章特异性免疫应答（ImmuneResponse）第一节概述一、（特异性）免疫应答的概念指抗原特异性淋巴细胞接受抗原刺激后，发生活化、增殖、分化，产生特异性效应物质，表现出一系列生物学效应，最终清除抗原的过程。抗原是免疫应答的始动因素。二、免疫应答的类型（一）根据免疫应答的细胞类型和效应不同分1.T细胞介导的细胞免疫应答2.B细胞介导的体液免疫应答(二）根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分1.正免疫应答正常情况下对非己抗原的排异效应（即抗感染免疫和抗肿瘤免疫）。异常情况下对自身成分反应，致自身免疫病。2.负免疫应答正常情况下对自身成分的耐受状态。异常情况下对非己抗原不应答（肿瘤）。正常免疫应答异常免疫应答正应答负应答体液免疫应答细胞免疫应答自身耐受自身免疫超敏反应免疫缺陷免疫耐受免疫应答类型三、特点及过程：免疫应答的共同特点：1.特异性（TCR和BCR表面的结构决定）2.细胞间相互作用受MHC限制3.遵循再次应答规律免疫应答的基本过程第二节T细胞介导的细胞免疫又称CMI，主要由TCRαβT细胞介导。*广义的细胞免疫还包括吞噬细胞非特异性吞噬抗原和NK细胞的杀伤作用。一、抗原的识别与递呈AgAPC被吞噬、吞饮被动吸附Ag肽-MHC分子复合体降解、处理MHC-Ⅱ类分子-Ag肽（外源性）CD4+T细胞（靶细胞）MHC-Ⅰ类分子-Ag肽（内源性）CD8+T细胞前体细胞递呈（APC）递呈形成1、抗原类别2、APC种类3、T细胞对抗原的识别——双识别和MHC限制性TCRAg肽MHC分子[1]第一识别[2]第二识别（APC）MHC限制性——T细胞在识别MHC沟槽中的抗原肽时，需要认识自身MHC的同种异型表位，而不能识别非己MHC沟槽中所结合的相同抗原肽。二、T细胞的活化、增殖和分化（一）双信号刺激第一信号：双识别，TCR识别抗原决定簇，TCR识别自身MHC分子——启动T细胞活化过程。第二信号：协同刺激分子识别协同刺激受体——使T细胞充分活化。（第三信号，细胞因子与T细胞表面的细胞因子受体）1.CD4+Th细胞表达IL-1受体、IL-2受体等；合成IL-2等许多细胞因子；形成效应Th1（TDTH）细胞（多数）和记忆（Tm）细胞（少数）。（二）T细胞的增殖和分化2.CD8+T（Tc/CTL）细胞CD8+T细前体细胞IL-2、IL-4、IL-12、IFN-γIL-1、IL-6、IL-7Tc（CTL）细胞CD4+T（TH）细胞分泌单核-巨噬细胞分泌三、效应阶段效应T细胞再次接触相同抗原CD4+TH1（TDTH）CD8+Tc（CTL）TH1细胞亚群可通过释放多种细胞因子引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应从而发挥对抗原的杀伤效应。Tc细胞亚群可释放穿孔素和颗粒酶等因子直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用。（一）CD4+TH1细胞介导的炎症反应活化的CD4+TH1细胞再次与抗原接触18～24小时后发生反应局部出现红斑硬结，48~72小时达高峰。数日后消退。（二）CD8+Tc细胞（CTL）介导的细胞毒作用1.TC（CTL）对靶细胞的杀伤过程（1）特异性结合阶段效应性CTL直接接触37ºC、Mg2+靶细胞直接接触：TCR——抗原肽-MHCⅠ类分子众多协同刺激分子——相应受体（2）致死性打击阶段①TC细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内含穿孔素和颗粒酶。穿孔素靶细胞膜穿孔靶细胞膜不可逆性损伤颗粒酶进入靶细胞激活凋亡相关的酶系统介导靶细胞凋亡②FasL——Fas受体靶细胞凋亡（活化CTL）（靶细胞）③TNF-α靶细胞坏死或凋亡2.CTL的细胞毒作用特点是：[1]杀伤作用是抗原特异性的[2]杀伤作用受MHCⅠ类分子限制。[3]短时期内有连续杀伤靶细胞的功能。T细胞效应的生物学意义抗感染胞内感染的病原体抗肿瘤Tc细胞作用免疫损伤DTH自身免疫病移植排斥反应第三节B细胞介导的免疫应答（humoralimmunity,HI）体液免疫或抗体介导的免疫即：成熟B细胞在特异性抗原刺激下，被激活、克隆扩增、分化为浆细胞产生抗体，同时分化为少数的记忆B细胞。引起体液免疫的B细胞有B1和B2两个亚群。一、B细胞对TD抗原的免疫应答1、BCR复合体不同发育分化阶段，B细胞的SmIg类别不同。识别特点：1）识别蛋白质抗原、肽、核酸、多聚糖、脂类等2）识别完整蛋白质抗原的天然空间构像3）不需APC对Ag进行加工处理，无MHC限制2、诱导B细胞活化的信号（1）初次应答时诱导B细胞活化的信号•APC（主要是FDC）将未加工的天然抗原递呈给B细胞，BCR及CD21-CD19复合物识别抗原传递B细胞活化的第一信号•Th细胞辅助活化信号（第二信号）•Th细胞分泌的细胞因子的辅助作用（第三信号）•Th细胞辅助B细胞在Ag诱导下的活化：绝大多数蛋白质Ag(TD-Ag)刺激B细胞活化，必须有Th细胞参与；（T、B的相互作用）Th细胞以两种方式提供B细胞活化信号：1）直接接触Th细胞向B细胞提供第二活化信号。CD40-CD40L等介导T、B细胞紧密结合，形成第二信号。2）细胞因子的作用活化的Th细胞(主要是Th2)分泌细胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等，促进B细胞活化、分化、分泌抗体。当抗原与BCR广泛交联，产生足够强度信号时，可在无Th细胞、有Th细胞因子的条件下形成第二信号，B细胞活化。B-Th(2)再次应答时诱导Bm细胞活化的信号•BCR识别抗原并内吞，加工处理并递呈Ag肽给Th细胞•Th细胞的TCR识别B细胞膜上表达的MHC-Ⅱ-Ag肽复合物•B细胞与Th细胞经CD40-CD40L的结合形成紧密接触•B细胞表达细胞因子受体，接受来自Th细胞的大量细胞因子的刺激（3）活化后的B细胞，一部分分化成浆细胞，产生抗体；另一部分在原始淋巴滤泡中，分裂增殖，形成生发中心。3、B细胞活化后的增殖与分化（发生在外周淋巴组织的生发中心）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟抗原受体编辑（即二次重排，可消除对自身抗原的应答性）Ig类型转换Bm记忆细胞形成4、抗体产生的一般规律及其效应抗体产生的一般规律抗体的免疫效应主要参与清除胞外微生物、防止胞内感染的播散。（主要表现为中和病原体、中和毒素、调理吞噬作用、激活补体和介导ADCC作用等）二、B细胞对TI抗原的免疫应答1、TI-1抗原（B细胞有丝分裂原）诱导B细胞应答第一信号TI-AgBCR第二信号MM受体；IL-1IL-1受体高浓度可多克隆地诱导B细胞增殖、分化。低浓度需要特异性地与BCR结合应答发生较TD-Ag早，在早期抵抗胞外抗原的感染中发挥作用。2、TI-2抗原（以多糖为主）诱导B细胞应答具有多个重复出现的抗原决定簇，呈线形排列，在体内不易降解只激活成熟B细胞，主要是B1细胞，无需Th细胞辅助。对于能抵抗吞噬细胞作用的胞外菌有作用。第四节免疫耐受——又称负免疫应答一、免疫耐受（Immunetolerance）概念机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。二、耐受原---引起免疫耐受的抗原：自身组织抗原天然诱导耐受；非自身抗原免疫原特异性免疫应答耐受原无特异性免疫应答(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等)三、非特异性低应答或无应答状态：免疫缺陷（Immunodeficiency）免疫抑制（Immunosuppression）免疫耐受与免疫抑制的比较免疫耐受免疫抑制原因细胞系消失或抑制免疫细胞缺损或功能障碍产生条件可先天或后天先天缺损或人为产生特异性高无持续性一时或终生一时性临床应用实验治疗阶段应用于临床合并症无感染与肿瘤四、免疫耐受类型（一）天然免疫耐受：自身免疫耐受、血型嵌合体获得性免疫耐受：实验诱导等。（二）中枢耐受与外周耐受（三）高带耐受与低带耐受嵌合体（chimaeric）小鼠表低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原参与细胞T细胞T和B细胞产生速度快，1天慢，8～15天持续时间长,120～135天短，40～50天免疫耐受形成的因素(一)抗原方面1.抗原的性质(1)结构简单、分子小、亲缘关系近易诱发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)表位不同鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位)诱导Ts细胞活化致免疫耐受；鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸）诱导Th细胞活化辅助B细胞产生Ab。2.抗原的剂量小剂量TD-AgT细胞耐受大剂量TD-Ag和TI-AgT细胞和B细胞耐受免疫耐受形成细胞学基础3.抗原注射的途径诱导耐受:经鼻内、口服、静脉注射腹腔注射皮下及肌肉注射。4.抗原在体内的持续时间抗原持续刺激免疫耐受；抗原消失免疫耐受逐渐消退。5.是否添加佐剂抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫应答。（二）机体方面的因素1.免疫系统的成熟程度抗原胚胎期或新生期易诱导免疫耐受；抗原成年期不易诱导免疫耐受。2.动物的种属和品系不同种属：大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。同一种属不同品系：HGG(0.1mg)C57BL/6小鼠产生耐受性；HGG(1.0mg)A/J小鼠产生耐受性；HGG(10mg)BALB/c小鼠产生耐受性。免疫耐受的研究意义一、免疫耐受的建立生理性免疫耐受保护机体不受损害病理性免疫耐受导致感染、肿瘤人为诱导免疫耐受排斥反应防治等疾病二、打破免疫耐受打破生理性耐受超敏反应打破病原体、肿瘤耐受控制疾病第五节免疫调节免疫调节（immuneregulation）概念：是指在免疫应答过程中，免疫系统内部细胞间，细胞与免疫分子间以及免疫系统与神经内分泌系统间相互作用，从而构成一个相互协助又相互制约的网络结构，使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境的稳定。免疫调节的因素1、免疫系统的自身调节遗传基因的调控抗原的调节抗体的调节免疫复合物的调节免疫细胞的调节细胞因子的调节膜免疫受体的调节细胞凋亡的调节2、神经内分泌系统的调节•抗原对免疫应答的调节（一）抗原特性对免疫应答的影响1、化学特性：蛋白质抗原—可诱导B1和B2细胞及T细胞介导的免疫应答。多糖脂类抗原—非MHC限制性T细胞应答，B1细胞应答。2、抗原剂量：大或小剂量--------免疫耐受适中剂量----------免疫应答大剂量+佐剂/IL-2---------免疫应答3、抗原进入方式：免疫原性：皮内/皮下肌注腹腔注射静脉注射口服（二）抗原之间的竞争性抑制1、APC递呈先进入的抗原，妨碍对后进入的抗原的递呈2、Th被先进入的抗原激活后产生细胞因子，抑制后进入的抗原反应•免疫细胞对免疫应答的调节（一）APC的调节作用（二）T细胞网络平衡1、Th1/Th2平衡与Th3的调节作用2、Tc1/Tc2平衡3、NK1.1+T与γδT细胞对Th1/Th2分化的调节（三）B细胞的调节作用（四）DC的调节作用（五）NK的调节作用（六）独特型--抗独特型细胞网络的调节作用Th1、Th2释放的细胞因子及发挥的功能Th1/Th2平衡失调可致的疾病：自身免疫病：Th1功能亢进，Th2功能减弱—器官特异性、细胞免疫型（RA、MA、I型糖尿病等）;Th1功能减弱，Th2功能优势—系统性、体液免疫型（SLE、HIV感染、硬皮病、哮喘等）持续性感染：Th1功能减弱，Th2功能优势—胞内寄生性持续感染免疫偏离当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。（六）独特型网络及其调节作用•相同遗传背景的淋巴细胞抗原受体（TCR、BCR/mIg）及其所产生的抗体分子的可变区（V区）上的决定簇称为“独特型”（Id）。识别独特型、能与独特型决定簇特异性结合的抗体称为“抗独特型”（AId）。•抗独特型克隆的TCR、BCR及其所产生的抗体也存在自己的独特型,同样可以被相应的第二级抗独特型细胞克隆所识别……构成独特型—抗独特型网络•独特型—抗独特型细胞克隆相互识别,形成网络,相互作用,