生物电子等排原理在药学设计中的应用

生物电子等排原理在药学设计中的应用1206王苗学号：2012140619目录1概念及分类2经典的生物电子等排体的药物设计3非经典的生物电子等排体的药物设计4结论1.概念及分类生物电子等排原理是将化合物结构中的某些原子或基团，用其外层电子总数相等(同价)或在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数pKa,化学反应性和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生的新化合物的一种方法。1.1概念1.2分类A生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类p]。经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-0H、X-)、二价原子与基团（如-ch2_、_0-、-S-、NH2-)、三价原子与基团(如=N-、=CH-)、四价原子与基团（如=C=、=Si=)。非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如磺酰胺基和羧基）、基团反转（如-COOR、-OCOR)。2.经典的生物电子等排体的药物设计2.1一价生物电子等排体抗雌激素药物他莫昔芬(1)苯环被甲基取代后得到化合物(2)，进一步将-CH3换成-0H和-C1得到化合物(3)和(4)。研究表明，化合物(2)、(3)和(4)对乳腺中的雌激素受体有选择性作用。（见图1)核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂2.2二价生物电子等排体局麻药普鲁卡因酯基中的-0-被其电子等排体-S-和-NH-取代，得到了硫卡因和普鲁卡因胺。其中，硫卡因的局麻作用比普鲁卡因大2倍，而普鲁卡因胺的局麻作用仅为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐。2.3三价生物电子等排体毛果芸香碱是胆碱神经M受体激动剂。由于它是内酯结构，易水解，不稳定。将环上的-CH=改换成电子等排体-N=，变成氨基甲酸内酯结构。氨基甲酸醋本比甲酸酯更为稳定，改变后药物的稳定性增强。2.4四价生物电子等排体及环系等价体在生物电子等排的应用中，由于C、Si原子之间在原子大小、负电性和亲脂性等方面有很大差异，而且Si-H键也很不稳定，所以这类电子等排体之间的替换还存在很大局限性。3.非经典的电子等排的药物设计3.1环与非环结构及构象限制己烯雌酚和雌二醇是环与非环生物电子等排体的一个典型例子。己烯雌酚的双键对于酚羟基和乙烯基在受体部位正确的空间分布取向是极其重要的，其反式异构体的活性是顺式异构体的4倍。己烷雌酚与其他雌二醇的非环类似物，因为没有双键结构，而碳碳单键可自由旋转为与雌激素立体结构相似的构象，但也正是由于C-C单键可以自由旋转，形成的构象不如己烯雌酚的立体结构固定，所以活性弱。3.2可交换的基团抗菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排原理运用到药物设计的里程碑。研究表明，对氨基苯磺酸与对氨基苯甲酸不仅电子分布和构型方面相似，在pKa、logP等理化性质方面也很相似。所以，-SO2NH2和-COOH可以说是具有真正意义上的生物电子等排体。3.3基团反转基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基团间进行的电子等排。-C0R与R0C-都是酯，在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应亦较近似，所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。镇痛药哌替啶是哌啶羧酸的酯，而安那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药理作用相同，但安那度儿的镇痛作用是哌替啶的16倍。4.结论生物电子等排原理在药物结构的修饰和优化中虽发挥着重要作用，但是用生物电子等排体修饰后的药物分子，虽已达到了预定的改造目的，但这种局部结构的修饰往往使整个分子的性质亦随之发生改变。例如,某个经电子等排体改造后获得的分子,可能脂溶性降低或增加，pKa或极性改变，因而影响该药物的吸收、转运、排泄，最终影响临床疗效。