抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则目录•一、概述•二、关于临床试验终点的一般性考虑•三、临床试验设计考虑•四、肿瘤测量数据采集•五、PFS分析示范表一、概述•临床试验终点（EndPoint）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。•本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。二、关于临床试验终点的一般性考虑•临床试验终点包括总生存期(OverallSurvival,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－FreeSurvival,DFS）、ORR、完全缓解(CompleteResponse,CR)、疾病进展时间(TimetoProgression,TTP)、无进展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。二、关于临床试验终点的一般性考虑•表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较终点研究设计优点缺点OS需随机研究盲法不是必须的广为接受的临床获益直接衡量方法易于测量可精确测量可能需要大型研究易受交叉治疗和后续治疗的影响包括非癌症死亡症状终点随机盲法研究患者临床获益的直接感受盲法通常难以进行数据缺失和不完整情况较普遍小变化的临床意义不清楚多元分析缺乏经过验证的测量工具DFS需随机研究首选盲法研究推荐进行盲态审查与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短并非所有情况下在统计学上都是有效的生存期替代指标非精确测量，存在评价偏倚，特别是在开放性研究中不同研究存在不同定义二、关于临床试验终点的一般性考虑•表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较终点研究设计优点缺点ORR可用单臂或随机研究比较性研究中首选盲法推荐进行盲态审查可在单臂研究中评价与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价有效性归因于药物，而非疾病的自然进程不是临床获益的直接测量不是对药物活性的综合测量受益仅局限于患者亚组CR可用于单臂或随机研究比较性研究中首选盲法推荐进行盲态审查可在单臂研究中评价持续完全缓解可表明临床获益与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价并非全部病例获益的直接测量不是对药物活性的综合测量受益仅局限于患者亚组PFS（包括全部死亡病例），或TTP（进展之前发生死亡病例被“删失（censor-ed）”）随机研究首选盲法推荐进行盲态审查与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短包括对稳定疾病的测定不受交叉治疗和后续治疗的影响通常基于客观、定量评估不是所有情况下在统计学上都是有效的生存替代指标非精确测量，受试者的评价存在偏倚，特别是在开放性研究中在不同研究中存在不同定义需频繁进行影像学和其他评估包括各治疗组之间评估的时间平衡。二、关于临床试验终点的一般性考虑（一）总生存期•总生存期定义为从随机化开始到因各种原因导致病人死亡之间的时间，且是按意向治疗人群(ITT)计算。这个终点精确可测，并有死亡日期提供依据。在终点评估时不会出现偏倚。生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点，当研究能充分评价生存期时，它通常是首选终点。•生存期研究实施和分析中存在的困难包括大型试验随访期较长，以及随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析。二、关于临床试验终点的一般性考虑（二）基于肿瘤测量的临床试验终点•包括无病生存期（DFS）、客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS)和治疗失败时间（TTF）。•一般需要设置盲态的独立终点审查委员会审查该终点指标。如果试验本身未设盲时，这种由独立的第三方进行的盲态下的测量特别重要。（二）基于肿瘤测量的临床试验终点1.无病生存期•无病生存期(DFS)通常定义为患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。该终点最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究。目前DFS已经成为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗、以及乳腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础。•无病生存期的定义可能比较复杂，尤其是当死亡发生而没有预先对肿瘤进展情况进行记录时。这些事件可记录为疾病复发，或作为删失的事件。尽管所有关于死亡的统计分析方法均有一定的局限性，但将所有原因导致的死亡均认为是由疾病复发所致可以将偏倚降至最低。这种定义的局限性在于高估了DFS，尤其是对于长期失访后死亡的患者。（二）基于肿瘤测量的临床试验终点2.疾病进展时间和无进展生存期•疾病进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）,TTP定义为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展之间的时间；TTP不包括死亡。PFS定义为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展或死亡之间的时间。关于肿瘤进展的明确定义非常重要，应在方案中进行详细描述。•与TTP相比，PFS是更常选用的替代终点。因为PFS包括死亡，更好地反映了受试药物的毒副作用，因此与总生存期有更好的相关性。同时PFS反映了肿瘤的生长，又可以在证实生存期获益之前进行评价。不会受到后续治疗的混淆。（二）基于肿瘤测量的临床试验终点2.疾病进展时间和无进展生存期•PFS试验设计问题•在试验方案和统计分析计划（SAP）中应详细描述评价、测量和分析PFS的方法学。研究应尽量采用盲法。如果将患者或研究者评价作为进展终点的一个因素，则设盲显得尤其重要。至少，应由处于盲态的独立终点审核委员会（IRC）（一般包括影像学家和临床医师）进行评价。SFDA和申请人应在以下方面提前达成一致意见：●研究设计；●疾病进展的定义；●记录在CRF表上的数据；●统计分析计划（SAP）；●缺失数据的处理办法和数据删失办法；●如适用，独立终点审核委员会（IRC）的操作规程（二）基于肿瘤测量的临床试验终点3.客观缓解率•客观缓解率(ORR)是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例。一般定义客观缓解率为完全缓解加上部分缓解之和。客观缓解率是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，可以在单臂试验中进行评价。疾病稳定不应该是客观缓解率的组成部分。疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效。应采用标准化的指标以确定疗效，如RECIST标准。（二）基于肿瘤测量的临床试验终点4.治疗失败时间•治疗失败时间（TTF）是一个复合的终点指标，即从随机化开始到无论何种原因（包括疾病进展、治疗毒性和死亡）导致治疗终止之间的时间。一个合理的支持审批的终点指标应当能清楚地将有效性和药物毒性、患者或医师退出、或患者不耐受区分开，TTF不能将有效性与其他变量进行充分区分。因此，不建议将TTF作为支持药物批准的终点。二、关于临床试验终点的一般性考虑（三）基于症状评估的临床试验终点•症状和体征的改善通常被认为是临床受益，如体重的增加、疼痛的减轻或止痛药用量减少等。主要可用于盲法、多数患者有症状、无有效治疗药物和较少做影像评估的试验的疗效评价指标。在非盲法试验中则容易受到主观因素的影响，导致结果偏倚。•患者自评结果（PatientReportedOutcome,PRO）是直接来自患者的关于其健康状况的报告，而非来自临床医生或其他任何人，可作为反映症状获益的恰当评价方法。但有一定局限性，研究者和受试患者报告中可能存在很大差别，问卷信息收集的时间点也会有影响。生活质量评分（QualityofLife,QOL）也可以用来评估与健康相关的生活质量。但应当注意，以QOL来衡量药物的结果可能只能说明某种药物相对其他药物来说毒性较小，但并非其有效性更好。二、关于临床试验终点的一般性考虑（三）基于症状评估的临床试验终点•2.症状数据面临的问题•数据缺失以及评价不充分可能使症状数据的评价更复杂，特别是对于开放性研究而言。因药物毒性或肿瘤进展而退出研究是症状数据丢失的一个原因。理想的情况是，当患者停止治疗时应该继续收集可供分析的信息。基于多样性考虑，应进行多种症状的前瞻性数据收集，并且需要在SAP中详细说明必要的统计学修正。二、关于临床试验终点的一般性考虑（四）生物标志物(Biomarker)•尽管目前许多生物标志物已经作为临床观察肿瘤反应和进展的监测指标，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的观察，血液和尿液中异常蛋白水平用于骨髓瘤缓解评价。但尚需要做进一步的研究证实现有测试方法的可靠性，并确定生物标志物改善是否能预测临床获益。因此，目前生物标志物不能单独作为上市批准的依据，SFDA可以接受肿瘤标志物作为复合终点的一个指标。例如在卵巢癌患者中，伴随CA-125上升的某些特定临床事件（如体力状况明显下降或肠梗阻）可反映患者病情进展。三、临床试验设计考虑•新药上市必须基于“充分且良好对照的研究”的有效性证据支持。研究必须与一个对照组进行比较，必须就药物的疗效提供足够充分的评价。用于证明有效性的最可靠的方法是，在盲法随机对照试验中，显示出有统计学意义和临床意义终点指标的改善。下面我们将讨论几个关于支持药物上市的抗肿瘤药物临床试验设计的问题。（一）单臂试验（二）非劣效性研究（三）放疗保护剂和化疗保护剂的试验设计三、临床试验设计考虑（一）单臂试验•在当前没有其他治疗方法的情况下，并且据推测肿瘤的明显缩小可归因于试验药物，SFDA有时会接受在单臂研究中所观察到的客观缓解率和缓解持续时间作为支持审批的证据。例如在急性白血病等疾病中，可以使用缓解率作为支持审批的终点指标，因为在这些疾病中，完全缓解与输血需求量减少、感染降低和生存期增加相关。•因为各种类型肿瘤的自然进程变异性很大，单臂试验不能充分体现时间-事件终点，如生存期、TTP和PFS。因此如采用时间-事件终点指标时,需要进行随机对照研究。三、临床试验设计考虑（二）非劣效性研究•非劣效性（Non-inferiority）试验的目的是通过一个预先规定值（非劣效性界值）论证一个新药的疗效不低于标准治疗药物。非劣效性界值是指疗效的降低必须在临床可接受的范围内。标准治疗药物必须有明确的临床获益（生存获益）。如果一个新药的疗效低于阳性对照药疗效的程度超出了非劣效界值，则可推断该新药是无效的。•与优效性试验相比，非劣效性试验通常需要更多的病例，并且涉及到临床试验结果的重现性。。三、临床试验设计考虑（三）放疗保护剂和化疗保护剂的试验设计•放疗保护剂和化疗保护剂是专门用于减轻放疗或化疗毒性的药物。这些药物的试验评价通常有两个目标。一是评价保护剂是否达到预期减轻放疗或化疗毒性的目的。二是确定保护剂是否危及抗肿瘤疗效。可采用替代终点检验第二个目的，如客观缓解率(ORR)或者至肿瘤进展时间(TTP)，而非总生存期。四、肿瘤测量数据采集•CRF表和电子数据记录治疗前基线随访时鉴定的靶病灶。•肿瘤病灶可用指定的字母或数字标识。这样的标识可区分同一解剖位置发生的多个肿瘤，并可对基线和随访期观测的肿瘤作配对比较。•要有一套机制确保随访期间关键时间点的全部数据收集。CRF表应保证每次随访时对受试者所有靶病灶进行评估，并且在基线和随访期间采用同样的影像学或测量方法完成所要求的全部检测。五、PFS分析示范表•敏感性分析是探索性的，支持主要分析的结果，并且有效性不可能仅仅基于敏感性分析来确定。下表描述了不同的敏感性分析方法以说明如何指定进展日期以及进展数据的删失日期。下列3个表分别描述了3种不同的敏感性分析方法：•表A给出了对于仅仅包括有充分记录的，并能够被证实的进展事件的敏感分析。其他数据被删失。表A进展日期为仅基于由独立终点审查委员会（IRC）核实的放射性评价。临床进展不能作为进展终点。六、PFS分析示范表表A、PFS1（仅包括有记录的进展）情况进展或删失日期结果无基线肿瘤评估随机化删失预定随访的过程中证实有进展最初的发现：影像学检查发