新版药品GMP解读(确认与验证)

内容简介•一、与验证有关的概念和文件•二、工艺验证、设备验证、清洁验证与验证有关的概念和文件•条款的关联性（138、141、149）•验证的阶段划分（139、140）•验证组织及职责•验证方法（141、142、144）•验证文件（145、146）•验证方案（147、148）确认与验证概念的引入•第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。•第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。•第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。相关条款•总则第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。•第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。•质量管理原则第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。-5-确认与验证概念的引入•确认与验证以质量风险管理为基础•新版GMP可以看出两个变化，一是国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代，与欧盟GMP基本要求很接近；二是规范朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展是GMP朝着“治本”方向深化的一项关键评价。•与98版相比的主要变化提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态维护的理念；按照验证生命周期划分为设计、安装、运行、性能确认和工艺验证五个阶段；对验证的时机进行了原则性的规定；对验证结果的控制进行了规定。验证与确认的定义及关系•确认—证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。•验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。•验证和确认本质上是相同的概念•确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器•验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统•在此意义上，确认是验证的一部分验证与再验证验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。再验证—一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。验证状态保持的主要手段预防性维护保养（设备）校验（设备)变更控制(质量保证）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）产品年度回顾（质量保证）再验证管理（质量保证、验证管理）影响验证状态的变更的因素起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工艺或产品的粒径分布）；起始物料生产商的变更：将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺的安装）；内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）；设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、机器或装置有较大的改动以及故障）；生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采用新的水处理方法）；出现不良的质量趋势；基于新知识而出现的新情况，如新技术；改变配套支持系统确认与验证的目的和手段•第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。确认与验证的阶段划分•第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：•（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；•（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；•（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；•（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；•（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。验证组织及职责对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进行管理。验证的职能机构的职责通常验证部门的职责包括但不限于：①验证管理和操作规程的制订和修订；②变更控制的审核；③验证计划、验证方案的制订和监督实施；④参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；⑤企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。几种验证类型（前验证）•前验证定义：在供市场销售用药品常规生产前所进行的验证•运用：是首选的验证类型–对新设备、新系统或新工艺–最具预防性的验证类型几种验证类型（同步验证）•同步验证定义：上市产品与正常生产同步进行的验证•使用条件：充分的监控与检验–有完善的取样计划，对生产及工艺条件进行充分的监控–有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好•运用范围–非常低的生产量(一年一批)–非常昂贵–生产周期非常长(几个月)–再验证时采用–必要时需与监管部门沟通–有完善的取样计划，对生产及工艺条件进行充分的监控–有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好•典型运用–临床研究样品生产–返工（再加工）几种验证类型（回顾性验证）•回顾性验证定义：根据产品批的生产、检验和控制的积累数据资料，对一个已投放市场的产品工艺所作的验证•不提倡使用，发生重大变更后需进行前验证•不能用于无菌工艺验证•可用于回顾验证的数据–留样检测数据–批生产记录和批包装记录–工艺控制图–维修保养工作日志–人员变更记录–工艺能力研究（如：CpK)–成品检测数据（包括趋势）–产品稳定性数据工艺验证方法的比较•前验证•指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证•适用于正常使用前的新设备/新工艺•同步验证•指在工艺常规运行的同时进行的验证•一般为前三批产品，为连续的三个全批量•风险大，比较少用•回顾性验证•对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上•常用于非无菌生产工艺18验证的类型验证的策略产品转移现有产品变更（轻微）变更（重要）预验证最佳最佳不适用过于严厉的最佳选择最佳同步验证推荐适用在一定条件可接受如果变更很小，且不影响关键素性，可以使用极力推荐回顾性验证不适用不适用不强烈推荐否否验证方法•第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。•第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。•第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。工艺验证的基础（最差条件）•最差条件：导致工艺及产品失败的概率高于正常工艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。验证文件•第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。•第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。验证文件•验证文件的管理•由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。•验证文件包括•验证总计划(VMP)•验证方案•验证记录•验证报告•标准操作规程(SOPs)验证总计划验证总计划(validationMasterPlan，VMP)•又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，是指导企业进行验证的纲领性文件。•是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。•阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。验证总计划（VMP）的目的•保证验证方法的一致性和合理性•界定工艺、设备，使其处于受控状态•是制定验证程序、方案及报告的基础•为验证的有效实施提供保证•作为相关验证总计划至少包括以下信息：验证总计划（VMP）所包含的内容1、批准页和目录2、介绍和目的3、设施和工艺描述4、人员、计划和时间表5、验证委员会成员职责6、工艺控制因素7、需验证的设备、仪器、工艺和系统8、合格标准9、文件如验证方案和报告10、(SOPs)及列表11、使验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准的培训12、分析方法的验证13、计算机系统验证14、下次验证的间隔周期15、下次验证的间隔时间16、新工艺的周期验证17、意外事件（如动力停止，过滤器的完整性检验失败）18、关键可接受的标准19、验证的场地验证方案•第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。•第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。验证方案应该能够清楚地描述出验证程序。•至少应该包括：•—重要的背景信息，验证目的•—负责人员，SOP的描述•—设备（包括验证前后的校验）•—相关产品和工艺的标准，验证类型和频率•—应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数•验证方案应在审核并得到批准后实施。验证报告应反映验证方案的要素内容至少包括：简介—概述验证总结的内容和目的。系统描述—对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况。相关的验证文件—将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。人员及职责—说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。验证的实施情况—预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。验证合格的标准—可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出处，以便复核。验证实施的结果—各种验证试验的主要结果。偏差及措施—阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。验证的结论—明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。工艺验证与工艺优选•工艺验证—证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。•工艺优选—工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。工艺验证•收集并评估从工艺设计阶段到商业化生产的数据，用这些数据确认科学依据以证明生产工艺能始终如一生产出优质产品•GuidanceforIndustryProcessValidation:GeneralPrinciplesandPractices•January2011CurrentGoodManufacturingPractices(CGMP)Revision1工艺验证的检查要点•在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。•查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定。•抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。•验证过程是否有偏差：•—偏差是否直接影响验证结果•—偏差是否进行过调查,处理•—是否根据偏差情况进行变更•非最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容：•—是否进行了无菌模拟分装试验•—A级洁净区是否进行了动态监测•—验证过程是否无菌操作区内操作人员进行了监测•—除菌过滤前对药液是否进行微生物污染水平的监控•—除菌过滤器使用前后是否