2010版GMP的变化(厂房与设施)

2010版GMP的变化（第四章厂房与设施）新版GMP学习东东工作室主要内容第一部分：新GMP修订的背景与过程第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化第三部分：新版GMP实施的对策新版GMP学习东东工作室第一部分：新GMP修订的背景与过程•药品生产的目标是什么？•药品风险意识•有什么风险?•从哪儿来?•对什么有影响?•严重程度怎样?•我们如何应对?•药品生产风险控制技术是一项系统工程•药物开发•工艺开发•设施、设备•生产过程控制•QC检验GMP认证过程中遇到的问题？清洁与灭菌缺乏SIP和CIP清洁方法没有深入研究检验方法与质量标准检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、方法验证过程控制项目、范围工艺实现不了工艺参数不合理生产与工艺要求不匹配缺乏有效的工艺控制装置生产操作设备与工艺要求有差异生产效率低生产能力不平衡劳动强度大新版GMP学习东东工作室GMP认证过程中遇到的问题？•工程•设备、设施需求不明确•盲目设计•遗留问题•文件/资料•缺乏•遗失•系统性差质量的进步•质量控制：检查/检验•质量保证：预防•质量管理：设计、开发、执行•质量体系：全面的质量管理质量管理与GMP的发展历史•质量的进步质量控制：检查与检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面GMPICHQ8药物开发ICHQ9质量风险管理ICHQ10制药质量体系目前我们在哪里？•建立区域性的GMPs1970s－•制订ISO9000标准1980s－•FDA21实践计划2002s－•ICH质量远景（Q8、Q9、Q10）2003s•FDA质量体系指南2006s•ICHQ10药品管理体系2008?新版GMP学习东东工作室21世纪的制药行业生存环境•缺少新产品/更新换代的产品•利润降低/竞争激烈/低成本资源•关注效率高，有效的组织•过程精细化•在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业•已上市的产品是安全和有效的•但是质量成本很高•常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防我国GMP修订的出发点•加强对弄虚作假行为的制约•加强与药品注册、上市后监管的联系•药品放行•物料的来源和质量标准•产品的处方和工艺•药品召回•强化软件管理•强化无菌药品管理新版GMP学习东东工作室新版GMP框架GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品中药制剂中药饮片放射性药品医用气体原料药确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化（第四章厂房与设施）•第四章厂房与设施•与旧版GMP相比，条款数量由原23条增加到33条。其中新增条款12条，取消条款2条。同时，将旧版GMP第六章有关设施卫生设计相关的条款调整至本章第二节“生产区”相关内容。•与旧版GMP相比，新版GMP进一步强调厂房设施的设计和布局的合理性，并按生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别细化要求。结合国外先进经验和我国实际情况，对关键洁净设施的要求进行了调整，适度提高了部分硬件要求，有效提升生产保证水平。第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化（第四章厂房与设施）第一节原则第二节生产区第三节仓储区第四节质量控制区新版GMP学习东东工作室主要变化项目•增加厂房与设施的总的原则•防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生•根据不同区域需求规定基本要求•关键的洁净设施的设计原则的变化•洁净等级的变化，采用ISO14644标准•没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求•不同洁净等级直接的压差为10Pa•扑尘装置硬性规定的取消主要变化项目第一节原则•第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混清和差错，便于清洁、操作和维护。•条文注释•与旧版GMP相比，对“厂房与设施”要求总原则更加细化。要求厂房选址、设计、布局、建造、改造和维护应能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错的发生。主要变化项目•第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。•条文注释•与旧版GMP相比，此条为新增条款。增加了对厂房维护方面的要求。主要变化项目•第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。•条文注释•与旧版GMP相比，此条为新增条款。增加了对厂房人流控制的措施要求。增加了在厂房设计中，对人流因素的合理要求。主要变化项目•第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。•条文注释•与旧版GMP相比，此条为新增条款。增加对厂房与设施建设和改造的图纸管理的要求。主要变化项目•生产区•第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：•（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；•（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；主要变化项目•（三）生产ß-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；•（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；•（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；•(六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。主要变化项目•条文注释•与旧版GMP相比，新版GMP对生产区厂房、设施提出了基本原则，并提出具体要求。其中“（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；”以及“（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。”为本次新增内容。强调多产品共用和生产非药用产品可能给药品质量带来的风险，建立有效措施降低由此可能带来污染和交叉污染的风险。•第二、三、四、五款是对旧版GMP第二十、二十一条的完善。第二款规定“生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。”与旧版GMP第二十二条相比，特别明确列举生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）为高致敏性药品，企业生产应符合相应厂房要求。主要变化项目•第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。•洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。主要变化项目•口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。主要变化项目•条文注释•与旧版GMP相比，新版GMP对关键的洁净设施的设计原则进行了调整。洁净等级采用ISO14644标准。规定不同洁净等级之间的直接压差不低于10帕斯卡。对洁净区域的、温湿度，不再设定具体的的数值的要求。取消了捕尘装置的硬性规定。主要变化项目•第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。•条文注释•与旧版GMP相比，本条为新增内容。原GMP仅规定了称量室应具备的洁净度要求。新版GMP强调“制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。”主要变化项目•第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。•条文注释•与旧版GMP相比，本条为新增内容。增加产尘操作间控制粉尘方面的要求。明确列举了产尘操作间的类别(干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）。需要企业关注。主要变化项目•第三节仓储区•第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。•条文注释•与旧版GMP相比，本条为新增内容。新版GMP增加了对“高活性的物料或产品以及印刷包装材料”仓储区要求。主要变化项目•第六十条接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。•条文注释•与旧版GMP相比，本条为新增内容。新版GMP增加了对“接收、发放和发运区域”功能的要求。以及“接收区的布局和设施要满足到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁”的要求。主要变化项目•第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。•不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。•如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。主要变化项目•条文注释•与旧版GMP相比，本条为新增内容。增加了对隔离区域存放物料应具有的相关要求。以及应当隔离存放具体物料或产品的类别（不合格、退货或召回的物料或产品）。同时新版GMP对隔离方法提出要求。对“采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。”主要变化项目•第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。条文注释•与旧版GMP第二十六条相关内容相比，本条对仓储区的“物料取样区”做出更细致的规定。规定仓储区“通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。”主要变化项目•第四节质量控制区•第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。•条文注释•与旧版GMP第二十八条相关内容相比。新版GMP叙述更科学。明确“质量控制实验室通常应当与生产区分开。”“生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。”以避免相互干扰，降低差错产生。主要变化项目•第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。•条文注释•与旧版GMP相比，本条为新增内容。对于实验室的设计提出具体要求。要求其设计应当“确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染”。主要变化项目•第六十六条处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。•条文注释•与旧版GMP相比，本条为新增内容。要求“处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。”GMP对制药生产企业的影响系统厂房与设施现状工艺布局辅助生产区域的缺陷洁净等级对策改造与扩建的决策概念设计提前决策制药企业的质量系统组成设施、设备物料包装与标签制造实验室控制质量系统质量系统：•审计•产品年度回顾•变更控制•偏差处理•质量调查•客户投诉•产品放行•质量教育•文件控制•不合格品处理CAPA－质量持续改进来源（Q10）环境监测维修校验/维护投诉/退货稳定性数据偏差处理物料平衡/收率审计年度回顾CAPA纠正措施与预防措施学习与思考•意识与观念的转化•硬件改造的战略分析、评价与决策•法规变化的充分理解与分析•现状的调研•工作策略的制定与计划制定•概念设计或规划设计的先期开展新版GM