帕瑞昔布的临床药学

帕瑞昔布的临床药学2（一）选择性COX-2抑制剂的作用机理3COX-1N-端在120位置上的精氨酸C-端活性片段COX-2N-端C-端活性片段在120位置上的精氨酸一、两种前列腺素合成酶4Kurumbailetal,1996COX-1COX-2亲水的「侧袋」N-端N-端疏水「通道」523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的「侧袋」「封闭」523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的「侧袋」可以形成在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断在120位置的精氨酸(Arginine)疏水「通道」C-端活性片断腔小腔大二、两种环氧酶的结构5NNCH3CF3SNH2OO塞来昔布的化学结构OOHCH3CH3CH3布洛芬的化学结构磺酰基以氢键的形式与COX-2的513位精氨酸和90位的组氨酸相结合羧基以盐桥的形式与COX-１、COX-2120位精氨酸相结合（静电吸引力）选择性的COX-2抑制剂非选择性的COX抑制剂三、两种不同的NSAID6COX-1N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水「通道」结合COX-2N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水「通道」结合Kurumbailetal,1996以盐桥的形式四、非选择性的COX抑制剂的作用机理7COX-2亲水的「侧袋」N-端C-端活性片断Celecoxib亲水的磺胺基与「侧袋」内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键Celecoxib结构中的苯基与疏水的「通道」结合Arg120化学结构具有「亲水端」可以和COX-2亲水的「侧袋」结合Kurumbailetal,1996五、选择性的COX抑制剂的作用机理1、8COX-1化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基C-端活性片断化学结构中较大的磺酰侧链阻碍塞来昔布进入COX-1的通道Kurumbailetal,1996腔小2、9（二）昔布类的化学特征一、现有昔布类都由三环磺酰组成，A、B环为苯基，C环为杂环，三个芳环大体成平面三角形排布。10二、A环的对位连接磺酰基团，按磺酰基的不同可分为两小类：1、氨磺酰类（磺胺类）包括塞来昔布、伐地昔布和帕瑞昔布等。2、甲磺酰类（砜类）包括罗非昔布、依托昔布等。3、C杂环为五元或六元杂环、A、B环在C环上以临位相联，呈顺式构型。11COX-2抑制剂的化学结构塞来昔布罗非昔布NSOOH2NH3CNCF3OOSOOH3C磺胺类药物砜类氨磺酰类甲磺酰类甲基是氨基的生物电子等排体12三环磺酰类药物的化学结构帕瑞昔布钠塞来昔布磺酰胺罗非昔布甲基砜依托考昔甲基砜丙酰基脂溶性脂溶性脂溶性水溶性13三、帕瑞昔布的化学结构1235-甲基异恶唑丙酰基伐地昔布Na+14活性羟基化代谢产物伐地昔布(脂溶性活性成分)ONSO2NCH3COCH2CH3(-)Na+葡萄糖醛酸苷羟基化作用（2C9，3A4)葡萄糖醛酸苷水解ONSO2NH2CH3葡萄糖醛酸化帕瑞昔布钠(水溶性前体)一、代谢药理学N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐半衰期约22分钟消除半衰期约8小时（三）帕瑞昔布的药动学特征15先水溶再脂溶分步转运和转化1、增加丙酰基侧链才能制成钠盐，从而提高了水溶性，才能制成注射剂。2、丙酰伐地昔布在体内水解，脱丙酰生成活性药物伐地昔布。所以帕瑞昔布是前药。3、甲磺酰类的侧链上无氨基，不能酰化，所以不能制成钠盐，不能改变其脂溶性，因此不能制成水溶性注射剂。164、先水溶再脂溶分步转运，达到双重镇痛的目的。５、伐地昔布的消除在肝脏内通过多种途径广泛进行，包括细胞色素P450（CYP）2C9与CYP3A4同工酶代谢以及葡萄糖醛化（约20﹪）。17二、消除药理学消除1.帕瑞昔布在体内快速并几乎完全地转化为伐地昔布和丙酸，血药半衰期约为22分钟。2.伐地昔布主要在肝脏内消除，少于5﹪的伐地昔布通过尿液以原型形式排泄。3.伐地昔布的血浆清除率（CLp）约为6L/小时。静注或肌注帕瑞昔布钠后，伐地昔布的消除半衰期（t1/2）约为8小时。18４、肾功能损伤：不同程度肾功能损伤的患者静注帕瑞昔布20mg后，帕瑞昔布均从血浆中快速消除。由于肾脏消除不是伐地昔布主要的消除途径，即使在严重肾功能损伤或依赖透析的患者中也未发现伐地昔布清除率的改变。５、肝功能损伤：中度肝功能损伤并不引起帕瑞昔布-伐地昔布转换速率或转换程度的降低。目前尚未对严重肝功能损伤的患者用药状况进行研究，因此不推荐这类患者使用帕瑞昔布。三、血药浓度曲线帕瑞昔布迅速转变为活性产物伐地昔布平均血浆浓度(SD)ng/mL帕瑞昔布10mg静脉给药(时间不少于1min)1101001000024681012代谢产物帕瑞昔布2000时间(小时)伐地昔布201、伐地昔布:选择性COX-2抑制剂,具有极强脂溶性，高度分布于脑脊液中1）血浆/脑脊液分布比例为：30:1。2）15min到达脑脊液，50min达峰浓度，维持6－14ng／ml数小时。3）酮咯酸为1000:1。四、分布药理学21围手术期镇痛≠手术后镇痛围手术期镇痛的目的是缓解手术造成的疼痛及其带来的不良反应，实质是防止外周及中枢敏化的发生。2、NSAIDs类药物围术期镇痛（PK/PD相结合）抑制外周及中枢敏化NSAIDs类药物抑制中枢敏化能力的决定因素：血脑屏障穿透能力223、注射用NSAIDs类药物：极性平衡的矛盾•在术后镇痛中，NSAIDs类药物的血脑屏障穿透能力决定了抑制中枢敏化的能力。•脂溶性更好的药物，血脑屏障穿透能力越强。•注射用剂型，要求药物具有较好的水溶性如何平衡脂溶性和水溶性的矛盾？23合成前药的创新脂溶性药变成水溶性制剂，再代谢成脂溶性帕瑞昔布钠塞来昔布磺酰胺罗非昔布甲基砜依托考昔甲基砜丙酰基脂溶性脂溶性脂溶性水溶性24术后疼痛：外周及中枢敏化是疼痛基础外周神经元背角脊根神经节疼痛选择性COX-2抑制剂抑制COX-2过量表达降低术后痛觉超敏传入调制外周伤害感受器损伤阿片类药物与阿片受体结合产生镇痛作用选择性COX-2抑制剂抑制外周炎症充分的双重镇痛作用25（四）NSAIDs类药物的心血管安全性GarciaRodriguezLA.ClinExpRheumatol.2001;19(6suppl25):S41-S44.FitzGeraldGAetal.NEngJMed.2001;345:433.FitzGerald假说:血栓形成与抗血栓平衡是否正确？PGI2TxA2X抗血栓形成状态血管收缩促进血小板聚集止血血栓形成前状态血栓形成血管舒张X血小板COX-1内皮细胞COX-2花生四烯酸COX-2的抑制可以防止粥样硬化斑块破裂正常血管内皮细胞不表达COX-2动脉粥样硬化脂质细胞表达COX-2COX-2可产生PGI2，但主要是PGE2(使斑块失去稳定性)SchönbeckUetal.AmJPathol.1999;155:1281-1291非心血管手术应用帕瑞昔布/伐地昔布(2-14天)不增加心血管不良事件发生率不良事件(WHOART)帕瑞昔布20-80mgTDD(n=2966)安慰剂(n=1915)所有心血管血栓栓塞事件13(0.44)7(0.37)心肌梗塞4(0.13)2(0.10)脑血管事件3(0.10)1(0.05)血栓形成3(0.10)3(0.16)肺动脉栓塞4(0.13)1(0.05)无心血管危险因素N=3457(P/V)N=2144所有心血管血栓栓塞事件7(0.20)2(0.09)有1个心血管危险因素N=1173(P/V)N=708所有心血管血栓栓塞事件6(0.51)7(0.99)有2个或2个以上心血管危险因素N=655(P/V)N=374所有心血管血栓栓塞事件4(0.61)3(0.80)统计学检验力:双倍于基线水平1%的检验力为95%;双倍于基线水平0.5%的检验力为69%Schugetal.A&A2008,submitted29二、选择性COX-2抑制剂既可更有效地发挥抗炎镇痛作用，又可避免或减轻消化道的不良反应。同时在围手术期应用不增加出血。FDA和欧盟均已证实：心血管安全性是NSAIDs类药物的类效应，选择性COX-2抑制剂并不会额外增加心血管风险。30（五）特耐围术镇痛的优势1.全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂2.具有选择性COX-2抑制剂的安全性优势3.注射用剂型更加适合围术期镇痛临床需求4.双重镇痛机理：抗炎、镇痛。5.双重镇痛作用：中枢、外周。31（六）适应症用于手术后疼痛的短期治疗在决定使用选择性COX-2抑制剂前，应评估患者的整体风险。32（七）药品规格及性状规格：20mg；40mg（以帕瑞昔布计）辅料：磷酸氢二钠七水合物，磷酸和/或氢氧化钠（调节pH值）性状：白色或类白色冻干块状物33（八）特耐的推荐用法特耐：注射用帕瑞昔布钠剂量途径给药间隔起始剂量40mg静注或肌注可直接进行快速静脉推注，或通过已有静脉通路给药，肌肉注射应选择深部肌肉缓慢推注间隔6～12小时（视需求而定）维持用量20mg或40mg每日总量80mg34（九）溶液的配制及静脉通路的选择配制溶液静脉通路氯化钠溶液9mg/ml（0.9%）●●葡萄糖注射液50g/L（5％）●●氯化钠4.5mg/ml（0.45%）和葡萄糖50g/L（5％）注射液●●乳酸林格氏液×●不应与阿片类药物混和于同一注射器内给药。不得将帕瑞昔布溶液注入其它药物的静脉通路。帕瑞昔布溶液注射前后应用相容溶液充分冲洗静脉通路。35（十）禁忌症１、有严重药物过敏反应史，尤其是皮肤反应，如皮肤粘膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）、中毒性表皮坏死松懈症，多形性红斑等，或已知对磺胺类药物超敏者。２、支气管痉挛、急性鼻炎、鼻息肉、血管神经性水肿、荨麻疹以及服用阿司匹林或非甾体抗炎药包括COX-2抑制剂）后出现其它过敏反应的患者。36３、妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者。４、严重肝功能损伤。５、充血性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ）.６、冠状动脉搭桥术后用于治疗术后疼痛。７、已确定的缺血性心脏疾病，外周动脉血管和/或脑血管疾病。37（十一）注意事项1.由于应用帕瑞昔布超过三天的临床经验有限，建议临床连续使用不超过三天。2.除冠状动脉搭桥术外，帕瑞昔布未在心血管血管再造术中进行研究。除冠状动脉搭桥术以外，帕瑞昔布还在ASA（美国麻醉协会）分级Ⅰ-Ⅲ级的其它手术类型患者中进行研究。38（十二）儿童用药，老年用药１.没有在儿童或青少年中的使用经验，故不推荐使用。２.老年患者（≥65岁）应用帕瑞昔布一般不需进行剂量调整。对于体重低于50kg的老年患者，初始剂量应减至常规推荐剂量的一半且每日最高剂量应减至40mg。39（十三）药物相互作用不影响阿司匹林抑制血小板聚集作用或出血时间肝素的药效学特性(活化部分凝血活酶时间)静注的丙泊酚或咪达唑仑的药代动力学及药效学特性静注芬太尼或阿芬太尼的药代动力学402.正在接受华法林或其它抗凝血药物治疗的患者使用帕瑞昔布，将增加发生出血并发症的风险，尤其在治疗开始后数天内。应密切监测同时服用抗凝血药物患者的凝血酶原时间国际标准化比（INR），特别是在开始使用帕瑞昔布或对帕瑞昔布进行剂量调整后数日内。413、非甾体抗炎药可以减弱利尿药以及抗高血压药的作用。同非甾体抗炎药一样，当帕瑞昔布钠与ACE抑制剂或利尿药合用时，将增加发生急性肾功能不全的风险。4、非甾体抗炎药与环孢霉素或他克莫司合用可以增强环孢霉素或他克莫司的肾毒性。若帕瑞昔布钠与此类药物合用时，应监测肾功能。425、帕瑞昔布可以和阿片类止痛药合用。当帕瑞昔布与吗啡合用时，后者只需较小剂量（常规剂量的28～36﹪）就能达到相同的临床止痛效果。其它药物对帕瑞昔布（或其活性代谢物伐地昔布）药代动力学的作用6、帕瑞昔布可快速水解为活性代谢物伐地昔布。临床研究证实，伐地昔布的代谢主要由细胞色素P450（CYP）3A4及2C9同工酶介导完成。437、与氟康唑（主要是CYP2C9抑