mCRC优化布局整体治疗策略

优化布局mCRC整体治疗策略的探讨ESMO指南推荐：不可切除的mCRC治疗的最终目标是延长总生存切除延长总生存并维持生活质量治疗目标期望结果长期DFS根治性手术临床表现不可切除疾病初始可切除长期疾病控制潜在可切大多患者仍为不可切除1991年：一个典型的mCRC病例4个月5-FU/LV2个月的治疗间期3个月临终前阶段2个月C.I.FU疾病进展(PD)OS11个月mCRC管理的新原则暴露于多种化疗药物与OS的延长相关不需要持续化疗直至PD治疗间期/休息期OPTIMOX/CONCEPT研究维持/重新开始治疗再次挑战模式（rechallenge）贝伐珠单抗一线治疗不可切除mCRC的疗效贝伐珠单抗一线治疗的III期研究：疗效1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO20094.Díaz-Rubio,etal.Oncologist2012;5.Schmoll,etal.ESMO20106.Hurwitz,etal.NEJM2004;7.Sobrero,etal.Oncology20098.Fuchs,etal.JCO2008;9.Fuchs,etal.JCO2007PACCE(n=410)3CAIRO-2(n=368)2PACCE(n=115)3AVIRI(n=209)7NO16966(n=1,400)120.324.520.522.221.3vs19.9MACRO(n=239)423.4中位OS/PFS(月)含伊立替康方案含奥沙利铂方案XELOXXELOX含奥沙利铂化疗FOLFIRI含伊立替康方案XELOX/FOLFOX4HORIZONIII(n=713)521.3IFLAVF2107g(n=813)620.3vs15.6BICC-C(n=57)8,928.0FOLFIRIFOLFOX610.711.411.711.09.4vs8.010.410.310.6vs6.211.2++302520151050贝伐珠单抗+OSPFS++与单纯化疗相比有显著性差异–与单纯化疗相比无显著性差异贝伐珠单抗治疗KRASWT患者的随机研究：疗效1.Hurwitz,etal.Oncologist2009;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO20094.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010;5.Price,etal.ESMO2010;6.Price,etal.JCO2011C=卡培他滨B=贝伐珠单抗M=丝裂霉素OSPFS中位OS/PFS(月)30252015105024.522.419.8vs20.027.7vs17.619.811.510.68.8vs5.913.5vs7.412.528.010.8Bev+XELOXBev+XELOX/XELIRIBev+伊立替康化疗Bev+IFLCB或CBMBev+奥沙利铂化疗CAIRO-22(n=156)AIO-06044(n=100)AVF2107g1(n=152)PACCE3(n=203)PACCE3(n=58)AGITGMAX5,6(n=224)+++贝伐珠单抗治疗KRASMT患者的随机研究：疗效1.Hurwitz,etal.Oncologist2009;2.Tol,etal.NEJM20093.Hecht,etal.JCO2009;4.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010OSPFS中位OS/PFS(月)302520151050Bev+XELOXBev+XELOX/XELIRIBev+伊立替康化疗Bev+奥沙利铂化疗CAIRO-22(n=108)AIO-06044(n=42)AVF2107g1(n=78)PACCE3(n=125)PACCE3(n=39)+–Bev+IFL19.324.920.511.012.511.921.09.319.9vs13.69.3vs5.5贝伐珠单抗一线治疗mCRC小结贝伐珠单抗一线治疗的临床获益一致，与KRAS状态及联合的化疗方案无关抗EGFR抗体一线治疗不可切除mCRC的疗效CRYSTAL:西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗KRASWTmCRC的III期研究VanCutsem,etal.JCO20111.00.80.60.40.20OS估计值FOLFIRI(n=350)西妥昔单抗+FOLFIRI(n=316)061218243036424854时间(月)1.00.80.60.40.20PFS估计值048121620时间(月)HR=0.80p=0.009320.023.5HR=0.70p=0.00129.98.4西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础化疗一线治疗KRASWTmCRC的II/III期研究西妥昔单抗帕尼单抗COIN2NORDICVII3PRIME1化疗CAPOX/FOLFOXFLOXFOLFOXN729566656OS(月)HRP值17.0vs17.91.0380.6822.0vs20.11.140.6623.9vs19.70.8300.07PFS(月)HRP值8.6vs8.60.9590.608.7vs7.91.070.669.6vs8.00.8000.02ORR(%)P值64vs570.04947vs460.9655vs480.071.Douillard,etal.JCO2010;2.Maughan,etal.ASCO20103.Tveit,etal.ESMO2010PRIME：帕尼单抗联合FOLFOX4一线治疗的III期研究–疗效(KRASWT)Douillard,etal.ASCO20111.00.80.60.40.20OS估计值时间(月)HR=0.88p=0.1719.723.91.00.80.60.40.20PFS估计值时间(月)HR=0.80p=0.01帕尼单抗+FOLFOX4(n=325)FOLFOX4(n=331)8.610.0OSPFS帕尼单抗+FOLFOX4(n=325)FOLFOX4(n=331)0612182430364206121824303642帕尼单抗联合FOLFOX4一线治疗仅显著延长KRAS野生型mCRC患者的PFSEGFR抑制剂一线治疗：安全性1.VanCutsem,etal.JCO2011;2.Siena,etal.ASCO2010;3.Douillard,etal.JCO2010痤疮样皮疹白细胞减少中性粒细胞减少输液反应腹泻CRYSTAL1西妥昔单抗+FOLFIRI(n=600)FOLFIRI(n=602)呕吐乏力皮肤毒性口腔炎/口部粘膜炎中性粒细胞减少输液反应腹泻PRIME2,30帕尼单抗+FOLFOX4(n=322)FOLFOX4(n=327)肺栓塞低镁血症302010500302010401140部分3/4度不良事件(%)部分3/4度不良事件(%)抗EGFR抗体一线治疗mCRC小结EGFR抑制剂已证明OS1与PFS1-3获益，但数据不一致，尤其是在联合奥沙利铂为基础的化疗时4,51.VanCutsem,etal.JCO2011;2.Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;3.Douillard,etal.ASCO20114.Maughan,etal.Lancet2011;5.Tveit,etal.JCO2012;ASCO2012二线治疗VELOUR研究的阳性数据：AfliberceptVELOUR：研究设计主要终点：OS次要终点包括：PFS、缓解率与安全性分层因素–ECOGPS–既往安维汀治疗VanCutsem,etal.WCGC2011Tabernero,etal.ECCO-ESMO2011(abstractLBA6)Allegra,etal.ASCO2012(Abstract3505)不可切除的mCRC患者一线奥沙利铂为基础的化疗失败(n=1,226)Aflibercept+FOLFIRI(n=612)安慰剂+FOLFIRI(n=614)RPDPDVELOUR：Aflibercept联合FOLFIRI二线治疗的III期研究VanCutsem,etal.WCGC20111.00.80.60.40.20OS估计值036912151821242730333639时间(月)Aflibercept+FOLFIRI(n=612)安慰剂+FOLFIRI(n=614)HR*=0.82p=0.003212.113.51.00.80.60.40.20PFS估计值036912151821242730时间(月)4.76.9Aflibercept+FOLFIRI(n=612)安慰剂+FOLFIRI(n=614)HR‡=0.76p=0.00007*分层,截止日期=2011年2月7日‡f分层,截止日期=2011年5月6日OS*PFS†既往接受过贝伐珠单抗既往未接受过贝伐珠单抗安慰剂/FOLFIRI(n=187)Aflibercept/FOLFIRI(n=186)Δ安慰剂/FOLFIRI(n=427)Aflibercept/FOLFIRI(n=426)Δ中位OS(月)(95.34%CI)11.7(9.8–13.8)12.5(10.8–15.5)0.812.4(11.2–13.5)13.9(12.7–15.6)1.5中位PFS(月)(99.99%CI)3.9(2.9–5.4)6.7(4.8–8.7)2.85.4(4.2–6.7)6.9(5.8–8.2)1.5ORR,%8.411.73.312.423.310.9VELOUR：疗效(既往是否接受过贝伐珠单抗分析)双侧10%水平下，“治疗组”与“既往是否接受过贝伐珠单抗”因素交互检验没有达到显著性(OS的p值为0.57；PF的p值为0.2)Aflibercept对OS与PFS的改善与既往是否接受过贝伐珠单抗无关Allegra,etal.ASCO2012VELOUR：安全性PT=优先项既往接受过贝伐珠单抗既往未接受过贝伐珠单抗安全性人群(%)安慰剂/FOLFIRI(n=172)Aflibercept/FOLFIRI(n=171)安慰剂/FOLFIRI(n=433)Aflibercept/FOLFIRI(n=440)严重不良事件32523347任何导致死亡的不良事件6646任何导致治疗中止的不良事件92613273/4级与抗VEGF相关的不良事件蛋白尿1917高血压116221出血1423头痛(PT)0112静脉血栓事件6778肺栓塞3246动脉血栓事件1212胃肠道穿孔0011其他3/4级不良事件蛋白尿13202527腹泻919720虚弱9161117感染814712粘膜炎411514Allegra,etal.ASCO2012小结：二线mCRC治疗可能的策略研究联合既往奥沙利铂/Bev(%)OS(月)毒性ML18147(TML)1FOLFIRI±贝伐珠单抗42/100+E32002FOLFOX4±贝伐珠单抗0/0+EPIC3伊立替康±西妥昔单抗100/13+++研究1814FOLFIRI±帕尼单抗67/18+++VELOUR5FOLFIRI±aflibercept100/100+++1.Arnold,etal.ASCO2012;2.Giantonio,etal.JCO2007;3.Sobrero,etal.JCO2008;4.Sobrero,etal.ASCOGI2012;5.Allegra,etal.ASCO2012ASCO2012三线/姑息治疗CORRECT研究的阳性结果：瑞戈非尼CORRECT：研究设计主要终点：OS次要终点包括：PFS、ORR、DCR三级终点：缓解/疾病稳定持续时间、生活质量、药代动力学、生物标志物既往接受过治疗的mCRC(n=760)*R2:1PDPD安慰剂+BSC(n=255)瑞戈非尼+BSC(n=505)*标准治疗必须包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单抗(如KRASWT)VanCutsem,etal.ASCO2012(Abs