无源植入性医疗器械货架寿命指导原则(征求意见稿)

指导原则编号：ZT2010□□□无源植入性医疗器械货架寿命指导原则（征求意见稿）二〇一〇年二月目录一、概述.................................................1二、适用范围.............................................2三、基本要求.............................................2（一）、货架寿命影响因素...............................2（二）货架寿命验证过程................................4（三）货架寿命验证内容................................4（四）参考标准........................................8（五）注册时应提交的技术文件..........................8四、名词解释.............................................9五、参考文献............................................11六、起草单位............................................11附件：货架寿命验证过程中涉及的部分标准..................12-1-无源植入性医疗器械货架寿命指导原则一、概述医疗器械货架寿命具有保持医疗器械终产品正常发挥预期功能的重要作用，一旦超过医疗器械的货架寿命，就意味着该器械可能不再具有已知的性能指标及预期功能，在使用中具有潜在的风险。为了进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的要求，指导申请人/制造商对无源植入性医疗器械货架寿命有关注册申报资料进行准备，特制订本指导原则。其他无源类医疗器械产品可根据实际情况参照执行。本指导原则系对无源植入性医疗器械货架寿命的一般要求，未涉及其他技术要求。对于其他技术要求的注册申报资料的准备，还需申请人/制造商参考相关的法规和指导文件。如有其他法规和指导文件涉及某类医疗器械货架寿命的具体规定，建议申请人/制造商结合本指导原则一并使用。本指导原则系对申请人/制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是应提供详细的研究资料和验证资料。申请者/制造商应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的-2-不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则主要适用于无源植入性医疗器械货架寿命的研究及相关注册申报资料的准备。三、基本要求（一）、货架寿命影响因素影响医疗器械货架寿命的因素很多，主要包括外部因素和内部因素。此处列举了部分与无源植入性医疗器械密切相关的影响因素，但不仅限于以下内容。外部因素主要包括：1.储存条件，例如：温度、湿度、光照、通风情况、气压、放射物质污染等；2.运输条件，例如：运输过程中的震动、冲撞；3.生产方式，采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能具有不同的货架寿命；4.生产环境，如无菌医疗器械生产场所的微生物负荷；5.包装，例如：在不同尺寸容器中包装的产品可能具有不同的货架寿命。内部因素一般包括：1.医疗器械中各原材料/组件随时间的推移而发生退化，导致其化学性能、物理性能或预期功能的改变，进而影-3-响医疗器械整体性能。如某些高分子材料和组合产品中的药物、生物活性因子等；2.医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用；3.医疗器械中各原材料/组件与包装材料（包括保存介质，如角膜接触镜的保存液等）之间可能发生的相互作用；4.生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成的影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等；5.如医疗器械中含有衰变周期较短的放射性物质，这些物质和其放射性衰变后的副产物对医疗器械中原材料/组件、包装材料的影响；6.无菌包装产品中微生物屏障的保持能力。内部因素和外部因素均可不同程度地影响医疗器械产品的技术性能指标，当超出允差之后便造成器械失效。由于影响因素很多，制造商不可能将全部影响医疗器械货架寿命的因素均进行有效控制，但应尽可能将各因素对医疗器械技术性能指标造成的影响降至最低。需要强调的是，并不是所有的无源植入性医疗器械均需要有一个确定的货架寿命。当某一医疗器械产品的原材料和包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时，则没有必要确定一个严格的货架寿命。另外，当某一医疗器械的稳定性较差或临床使用风险过高时，其货架寿命则需要进行严-4-格的验证。对于以灭菌状态供应的医疗器械产品，制造商应指定一个经过验证的确定的货架寿命。（二）货架寿命验证过程医疗器械货架寿命贯穿该器械研发的整个过程，制造商应在医疗器械产品研发的最初阶段考虑其货架寿命，并在产品的验证和改进过程中不断进行确认。首先，制造商要为医疗器械产品设定保证运输、储存和使用需要的货架寿命。其次，制造商需对用于生产和包装医疗器械的材料、组件和相关生产工艺，以及涉及到的参考资料进行全面评估。如必要，还需进行实验室验证和调整生产工艺。制造商根据评估结果设计医疗器械产品的货架寿命验证方案，并按照方案确定该医疗器械产品的货架寿命。如验证结果不能被制造商所接受，则需对产品进行改进后，并于改进后进行重新验证。最后，制造商需要制定一个严格的质量管理文件以确保生产、运输和销售的产品在货架寿命内。医疗器械制造商应认真保存货架寿命验证过程中涉及的各种文件，以便在申请注册时和对货架寿命进行重新评价时可提供详细的支持性资料。（三）货架寿命验证内容-5-1.验证试验类型医疗器械货架寿命的验证试验通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。（1）加速稳定性试验加速稳定性试验是指将某一产品放置在外部应力状态下，通过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因子与退化速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。加速稳定性试验设计是建立在假设材料变质所涉及的化学反应遵循阿列纽斯（Arrhenius）反应速率函数基础上的。该函数以碰撞理论为基础，确认化学反应产生变化的反应速率的增加或降低按照以下公式进行：ektAdtdqr/r：反应进行的速率；A：材料的常数（频率因子）；：表观活化能（eV）；k：波尔兹曼常数（0.8617×10-4eV/K）；t：绝对温度。大量化学反应的研究结果表明温度升高或降低10℃会导致化学反应速率增加一倍或减半。则可根据阿列纽斯反应速率函数建立加速老化简化公式：Q))((1010TTRTAATRTAAAAT：加速老化时间；RT：实时老化时间；Q10：温度升高或降低10℃的老化系数；TAA：加速老化温度；TRT：正常储存条件下温度。上述公式反应了加速稳定性试验中加速老化时间与对-6-应的货架寿命的关系。其中，Q10一般设定为2。当制造商对产品和包装的材料的评估资料不齐备时，Q10可保守设定为1.8。如制造商在加速稳定性试验中设定的Q10大于2，则应同时提供详细的相关研究资料。另一方面，设定较高的加速老化温度可减少加速稳定性试验的时间。但是，由于较高的温度可能导致医疗器械原材料/组件和包装材料的性质发生改变或引发多级或多种化学反应，造成试验结果的偏差。因此，加速老化温度一般不应超过60℃。如制造商在加速稳定性试验中设定了更高的加速老化温度，亦应提供详细的相关研究资料。此外，当医疗器械的原材料和/或组件在高温状态下易发生退化和损坏时，则不应采用加速稳定性试验验证其货架寿命。（2）实时稳定性试验实时稳定性试验是指将某一产品在预定的储存条件下放置，直至监测到其性能指标不能符合既定要求为止。实时稳定性试验中，制造商应根据产品的实际生产、运输和储存情况确定适当的温度、湿度、光照等条件，在设定的时间间隔内对产品进行测试。由于中国大部分地区为亚热带气候，推荐验证试验中设定的温度、湿度条件为：25℃±2℃，60%RH±10%RH。医疗器械产品的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同-7-时进行。实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。2.验证试验项目无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，制造商均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及测试结果判定标准。测试内容包括产品自身性能测试和包装系统性能测试两方面。前者需包括所有与医疗器械货架寿命密切相关的物理、化学、生物相容性测试项目，如适用，可采用包装封口完整性测试用于替代无菌测试。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能的评价项目。其中，包装完整性测试项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。制造商应在试验过程中应设立多个测试时间点（一般不少于3个）对医疗器械产品进行测试。可采用零点时间性能数据作为测试项目的参照指标。3.进行验证试验的产品医疗器械货架寿命验证试验应采用与常规生产相同的终产品进行。验证的医疗器械应包括连续生产的三个批次的产品。制造商可对试验产品进行设计最差条件下的验证试验-8-以保证试验产品可代表最恶劣的常规生产情况，如进行一个标准的灭菌周期后，附加一个或多个灭菌周期，或采用几种不同的灭菌方法。4.验证试验中采用的统计处理方法制造商应在设计验证试验方案时设定每一测试项目的检测样品数量以确保测试结果具有统计学意义，并在试验报告中提供相关信息。（四）参考标准建议医疗器械制造商尽可能采用国家标准、行业标准和公认的国际标准中规定的方法/措施对其医疗器械产品货架寿命进行验证，以减少验证试验结果的偏差，提高验证试验结论的准确性。附件中列举了可能在货架寿命验证过程中涉及的部分标准，但不仅限于所列内容。（五）注册时应提交的技术文件医疗器械制造商在产品首次注册时需提供详细的货架寿命验证资料，一般包括以下内容：（1）申请注册医疗器械产品的描述性文件。提供该器械原材料、包装材料、生产工艺流程、灭菌方法（如涉及）、货架寿命的详细信息；（2）制造商在该医疗器械货架寿命验证过程中对相关影响因素的评估报告。包括包装材料与采用的灭菌方法适用-9-性的评价资料，包装材料的生物相容性评价资料等；（3）提供医疗器械说明书、标签及包装标识中与灭菌方法及货架寿命有关的内容；（4）实时稳定性试验的试验方案及试验报告，同时提供试验方案中测试项目、测试结果及其判定标准、测试时间点及测试样本量的确定依据和相关研究资料；（5）由于实时稳定性试验的测试周期较长，如制造商未能提供充分的实时稳定性试验资料，且已完成了该医疗器械的加速稳定性试验，试验结果可初步证明其具有预期的货架寿命，则在该器械首次注册时可提供实时稳定性试验的方案和中期的验证报告，以及加速稳定性试验的试验方案和试验报告，制造商应承诺在医疗器械上市后继续开展并完成实时稳定性试验，并在重新注册时补充提交该试验报告。加速稳定性试验的试验方案及试验报告中应提供试验方案中测试项目、测试结果及其判定标准、加速老化参数、测试时间点及测试样本量的确定依据和相关研究资料；（6）包装工艺验证报告及包装、密封设备的详述；（7）制造商认为应在注册时提交的其他相关支持性资料。四、名词解释1.医疗器械（MedicalDevice）制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目的用于-10-人类的，不论单独使用或组合使用的仪器、设备、器具、机器、用具、植入物、体外试剂或校准物、软件、材料或者其它相似或相关物品。这些目的是：—疾病的诊断、预防、监护、治疗、或者缓解；—损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者补偿；—解剖或生理过程的研究、替代、调节或者支持；—支持或维持生命；—妊娠控制；—医疗器械的消毒；—通过对取自人体的样本进行体外检查的方式提供医疗信息。其