水系统验证water validition

水系统验证ValidationofWaterSystem-朗脉Macroprocess-主题主题内容国内外有关法规和指南水系统的要点验证内容法规和指南•(SFDA)GoodManufacturingPractice,revisedin1998(SFDA)1998年版GMP•EuropeanCommission.TheRulesGoverningMedicinalProductintheEuropeanUnion,Vol.IV,GoodManufacturingPractices.Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse.欧盟药品法规第4卷GMP（人用和兽用药品）•Annex1totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice,ManufactureOfSterileMedicinalProducts.2008Edition.欧盟GMP的附录1-无菌药品的生产，2008版•Annex15totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice“ValidationandQualification”欧盟GMP的附录15-验证和确认法规和指南•(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part210,CurrentGoodManufacturingPracticeinManufacturing,Processing,Packing,orHoldingofDrugs;General.(FDA)联邦法规第21篇第210部分，有关药品生产、加工、包装和贮存的CGMP总则•(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part211,CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals.(FDA)联邦法规第21篇第211部分，成品药的现行生产质量管理规范•(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part11,ElectronicRecords;ElectronicSignature.(FDA）联邦法规第21篇第11部分，电子记录和电子签名•(FDA)GuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing,September2004(FDA）无菌工艺的无菌药品生产的指南，2004年9月(FDA)GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems,July1993(FDA)高纯水系统的检查指南，1993年7月法规和指南ISPEPharmaceuticalEngineeringGuides:ISPE制药工程指南：Volume1:BulkPharmaceuticalChemicalFacilities卷一：化学原料药厂房Volume2:OralSolidDosageForms卷二：口服固体制剂Volume3:SterileManufacturingFacilities卷三：无菌生产厂房Volume4:WaterandSteamSystem卷四：水和蒸汽系统Volume5:CommissioningandQualification卷五：调试和确认Volume6:Biopharmaceutics卷六：生物制药水系统的要点法规要求以美国cGMP(21CFRPart210-211)为例211.63Equipmentusedinthemanufacture,processing,packing,orholdingofadrugproductshallbeofappropriatedesign,adequatesize,andsuitablylocatedtofacilitateoperationsforitsintendeduseandforitscleaningandmaintenance.211.634(a)Equipmentshallbeconstructedsothatsurfacesthatcontactcomponents,in-processmaterials,ordrugproductsshallnotbereactive,additive,orabsorptivesoastoalterthesafety,identity,strength,quality,orpurityofthedrugproductbeyondtheofficialorotherestablishedrequirements.水系统的要点设计施工调试验证URS设计标准施工文件变更控制设计文件控制调试报告URS竣工资料URS验证报告验证方案全过程管理几个关键词316L不锈钢抛光焊接3D/6D冷/热循环流速TOC电导率水系统FDA,欧盟GMP,中国GMP都没有指明具体的材料，只有WHO指明如果用不锈钢至少为316L.另外ISPE,PDA等协会亦推荐为316L.密封圈：PTEF,EPDM(三元乙丙橡胶)等材料抛光WHO要求不大于0.8μm(Ra),机械抛光+（电抛光）ISPE：0.4-1.0μm(Ra),机械抛光+（电抛光）一般为0.8μm(Ra),抛光抛光Polishing焊接Welding轨迹氩弧焊文件要求：焊接者资质、焊接参数、焊样、焊接点日志、一定比例焊接点的视觉检查（如内窥镜检查）焊接3D/6D6D为支管阀门中心到主管中心的距离小于支管直径的6倍3D为支管阀门中心到主管表面的距离小于支管直径的3倍D6D3D冷热循环ISPE有3种循环模式，热循环（65-80℃),冷循环(4-10℃),环境温度循环注射用水建议为75-85℃,如果太高，可能影响水泵的运作（气穴或沸腾），另外超过87℃，系统将更容易产生”rouge”（红铁锈）。（去除Rouge:次硫酸钠，柠檬酸，或磷酸）FDA高纯水指南中要求“65-80℃”WHOGMP建议:”70-80℃”微生物快速生长的温度范围：15-55℃流速循环回水流速ISPE:3feet/s(0.914m/s)orReynoldsnumbers2100一般建议1.5m/sTOC0.5mg/L(500ppm)电导率纯化水:中国GMP实施指南:2µS/cm美国:1.1µS/cmat20℃欧洲:4.3µS/cmat20℃注射用水:美国:1.1µS/cmat20℃欧洲:1.1µS/cmat20℃水系统Watersystem另外的几个关键词呼吸过滤器钝化可排性消毒方式热交换器呼吸器疏水性材料(PTEF),滤芯0.2μm呼吸器电加热夹套有效防止生产中可能在滤芯表面产生的冷凝水，保证滤芯的干燥通畅呼吸器在线完整性测试呼吸器SIP钝化钝化液（ISPE建议）：1)硝酸溶液(HNO3)（强氧化性，钝化酸）2）柠檬酸(Citricacid)+柠檬酸铵(Ammoniumcitrate)溶液（清洗酸，非钝化，常加螯合剂）3）磷酸溶液(Phosphoricacid)（弱氧化性，非钝化酸）铬氧化膜(Chromiumoxidefilm)厚度范围0.5-5.0nm,平均2.0-3.0nm可排放性水平管路斜度：0.5-1%消毒方式消毒方式热水消毒，蒸汽消毒，臭氧（0.1-0.2mg/L)，其它化学方式CFU/mlEU/mlTimeAcceptancelimitEU/mlAcceptancelimitCFU/mlHeatSanitization加热灭菌Bacteria细菌Endotoxin内毒素HeatSanitization加热灭菌热交换器双板、双管板、双管式GasketedPHE(Inspectabledouble-wall)双板式Shell&tube(doubletubesheet)双管板式Tube-in-Tube套管式水系统Watersystem控制系统电导率TOC流速温度压力液位水系统Watersystem验证要点URS-Design-DQ-FAT-SAT-IQ-OQ-PQ水系统的验证V模型FSDSConstructionIQOQPQURSDQFSDSConstructionIQOQPQURSDQ水系统WatersystemDQ设计文件确认系统基本生产参数的确认主要组件的确认（生产能力、材料、抛光等）关键仪表的确认（量程、精度等）施工程序的确认（焊接、坡度、死角、压力测试、钝化等）系统功能的确认（主要的报警联锁功能、消毒/灭菌方式等）偏差报告…FSDSConstructionIQOQPQURSDQFSDSConstructionIQOQPQURSDQ设计文件需要有以下文件：设计说明计算书系统流程图（P&ID)管道平面布置图设备清单仪表清单…FSDSConstructionIQOQPQURSDQFSDSConstructionIQOQPQURSDQIQ文件确认P&ID和布局图的检查组件的检查仪表和仪表校准的检查材料和表面抛光的检查组件结构的检查死角的确认焊接文件排放能力的确认水压测试的确认脱脂钝化的确认公用设施的确认控制系统硬件组件的检查控制系统软件配置的检查偏差报告…FSDSConstructionIQOQPQURSDQFSDSConstructionIQOQPQURSDQ水系统WatersystemOQ验证仪器校准的确认人机界面的确认运行程序的确认报警和联锁检查生产参数的确认峰流量的确认系统消毒/灭菌的确认偏差报告…水系统WatersystemFSDSConstructionIQOQPQURSDQFSDSConstructionIQOQPQURSDQPQ第1阶段：2-4周•每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周•运行参数的确认•系统清洁和消毒程序和周期的确认•确定SOP第2阶段：2-4周•每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周•目的:确认水系统能持续生产出合格的水第3阶段：1年•每天至少1个使用点取样，每周所有使用点都取样•目的：确认季节的变化对水的影响水系统WatersystemFSDSConstructionIQOQPQURSDQFSDSConstructionIQOQPQURSDQ期待与您的合作！Lookingforwardtocooperatingwithyou!