16年执业药师药学综合一讲义-第8章

药学专业知识一第1页第八章药物不良反应与药物滥用监控本章关键词：区分它们第一节药品不良反应的定义和分类★第二节药品不良反应因果关系评定依据及方法第三节药物警戒第四节药源性疾病第五节药物流行病学第六节药物滥用与药物依赖性第一节药品不良反应的定义、分类及发生原因一、药品不良反应的定义（理解万岁）不良反应（ADR）：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。药品不良事件（ADE）：药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件；不一定与药物治疗有因果关系。★药品不良事件VS药品不良反应二、药品不良反应的分类★——四大分类（3069）（一）传统分类（3）A型剂量相关，容易预测，发生率高，死亡率低副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应和停药反应①普萘洛尔→心脏传导阻滞②抗胆碱药→口干B型剂量无关，难以预测，发生率低，死亡率高①特异质反应：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏→溶血性贫血②变态反应（过敏反应）：氯霉素→过敏性休克C型①与药理作用无关；②背景发生率高；③无明确的时间关系；④潜伏期较长；⑤难以重复；⑥机制不清非那西丁→间质性肾炎抗疟药→视觉毒性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏引起溶血性贫血的药物：黄阿伯溶兑葡萄糖非那西丁：解热镇痛药（二）根据药品不良反应的性质分类★（10）副作用、毒性作用、后遗效应、首剂效应、继发性反应、停药反应、变态反应、特异质反应、特殊毒性（三致）、依赖性★【顺口】复读后、手机停、特变态、高三赖1.副作用——正常用法用量使用时，出现的与治疗目的无关的不适反应。产生原因：药物的选择性低、作用广泛；治疗时仅用一个作用，其他作用就成了副作用。药学专业知识一第2页特点：一般反应较轻微，多数可以恢复；副作用与治疗作用可以互相转变。举例：阿托品（解痉、强心、抑制腺体分泌）2.毒性作用——①药物剂量过大或②体内蓄积过多时发生的危害机体的反应特点：①与剂量明显相关；②一般较严重；③多数可预期A.药理学毒性：巴比妥→中枢过度抑制B.病理学毒性：对乙酰氨基酚→肝损害C.基因毒性：氮芥→机体损伤①急性毒性反应：多损害循环、呼吸和神经等系统②慢性毒性反应：多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能3.后遗作用——停药后血药浓度已降低至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。举例——①短暂的：苯二氮口类→“宿醉”现象；②持久的：长期使用肾上腺皮质激素→肾上腺皮质功能下降4.首剂效应——患者初服某种药物时，机体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。举例——★哌唑嗪（常规剂量开始治疗）→血压骤降5.继发性反应——由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。举例：长期使用广谱抗生素如[四环素]→二重感染特点：①不是药物本身效应，而是间接结果；②一般不发生于首次给药；③初次接触需诱导期，停药后反应消失6.停药反应（反跳反应）——①指长期用药、②突然停药，使疾病原有症状重现以及加剧的现象。★注意与“戒断症状”区别。举例：普萘洛尔、可乐定（突然停药，血压升高）7.特异质反应——因先天性遗传异常，少数患者用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。特点：①与遗传有关；②与药理作用无关；③大多数由于机体缺乏某种酶，药物代谢受阻所致。举例：假性胆碱酯酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。8.变态反应（过敏反应）——机体受药物刺激所发生异常的免疫反应，引起机体生理功药学专业知识一第3页能障碍或组织损伤特点：剂量无关（极小剂量即可发生）、常见于过敏体质、不易预知分类（四类）★：速发型（Ⅰ～Ⅲ型）；迟发型Ⅳ型变态反应的分型★速发型Ⅰ型变态反应过敏性休克、外源性支气管哮喘、麻疹、血管神经性水肿、食物过敏等；（比如：青霉素、头孢、链霉素、普鲁卡因、有机碘、免疫血清引起过敏反应）Ⅱ型溶细胞反应溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜、输血反应；（比如：奎宁、磺胺、硫脲类、甲基多巴引起的抗红细胞的自身抗体反应）Ⅲ型免疫复合物反应血清病、类风湿性关节炎、内源性支气管哮喘迟发型Ⅳ型变态反应（T细胞）接触性皮炎、药热、移植性排斥反应。（比如：磺胺药、氯霉素）9.特殊毒性——“三致”，致癌、致畸、致突变（1）致癌——主要引起恶性肿瘤，主要靶物质是DNA代表药：①抗肿瘤药（苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、多柔比星、丝裂霉素）；②其他药（氯霉素、己烯雌酚、甲硝唑、苯妥英、非那西汀）【假扮绿飞机】（2）致畸——导致胎儿死亡、婴儿出现机能或结构异常代表药：①抗肿瘤药——苯丁酸氮芥、环磷酰胺、白消安、秋水仙碱、巯嘌呤、甲氨蝶呤；②激素类：己烯雌酸、雄激素、异维A酸、孕酮类；③其他类：沙利度胺、苯妥英钠、丙戊酸钠（3）致突变——药物可能引起细胞的遗传物质（DNA,染色体）异常，从而使遗传结构发生永久性改变（突变）举例：抗肿瘤药烷化剂、咖啡因【一碗咖啡致突变】10.依赖性——反复用药所引起的人体心理上或生理上或两者兼有的对药物的依赖状态。依赖性★A.身体依赖性（生理）中断用药后出现戒断症状B.精神依赖性（心理）停药后有继续用药的欲望举例：阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。（三）WHO关于药品不良反应的分类（了解）（6）1.副作用2.不良反应3.不良事件——不一定与治疗有因果关系4.严重不良事件（SAE）——死亡、危及生命、需住院治疗或延长住院时间、导致功能丧失、导致出生缺陷★5.非预期不良反应（UADR）药学专业知识一第4页6.信号——可疑不良反应（四）药品不良反应新分类（9）（A～H和U类）A类反应（augmented）（扩大反应）最常见、剂量相关、可预知B类反应（bugs）（过度反应/微生物反应）药物促进微生物生长所致特点：可预测、针对微生物举例：抗生素的二重感染不包括药物致免疫抑制产生感染C类反应（chemical）（化学反应）化学刺激为基本形式特点：取决于浓度（而非剂量），根据化学特性可预知（而非药理）举例：药物外渗反应、静脉炎、注射疼痛、酸碱灼烧、接触性皮炎D类反应（delivery）（给药反应）剂型/给药方式所致特点：改变给药方式，不良反应停止举例：①植入药引起周围炎症或纤维化；②注射液中微粒引起血栓E类反应（exit）（撤药反应）停药反应特点：再次给药可改善举例：阿片类、苯二氮口类、三环类、可乐定F类反应（familial）（家族性反应）类似：特异质反应特点：家族性遗传疾病举例：苯丙酮尿酸症、G-6-PD缺乏症、镰状细胞贫血病G类反应（genetoxicity）（基因毒性反应）药物损伤基因，出现的致癌、致畸等不良反应特点：有些是潜在的致癌物或遗传毒物；有些致畸物在胎儿期即使遗传物质受损H类反应（hypersensitivity）（过敏反应）特点：第二常见、药理学不能预测、与剂量无关、必须停药可改善U类反应（unclassified）（未分类反应）机制不明（其他类）★举例：①药源性味觉障碍；②辛伐他汀所致的肌痛、横纹肌溶解症等；③吸入性麻醉药引起的恶心、呕吐三、药品不良反应发生的原因（理解万岁、归类、例子）▲包括药物因素、机体因素、以及其他因素。（一）药物方面的因素1.药物作用的选择性——抗肿瘤药杀伤正常细胞2.药物作用的延伸——长期用糖皮质激素→肾上腺皮质功能亢进3.药物的附加剂——胶囊染料引起固定性皮疹4.药物的剂型与剂量——剂量过大，使不良反应发生几率也增大5.药物的质量——氯贝丁酯中的对氯苯酚→皮炎，氨苄西林中的蛋白质→药疹6.用药时间——连续用药的时间越长，发生不良反应可能性越大（二）机体方面的因素（了解）（1）种族差别——★异烟肼乙酰化代谢：中国/日本快，白种人慢（2）性别——女性更敏感（3）年龄——尊老爱幼（4）个体差异——代谢酶遗传多样性药学专业知识一第5页（5）病理状况——★慢支患者阿司匹林过敏发生率增高（6）其他——生活环境、生活习惯、饮食习惯（烟酒）（三）其他因素（了解）给药途径、联合用药、用药时间间隔和医师药师的职业道德问题等第二节药品不良反应因果关系评定依据及评定方法药品VS不良反应★确定发生的不良反应是否由药品引起？一、药品不良反应因果关系评定依据★1.时间相关性——用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？2.文献合理性——与现有资料（或生物学上的合理性）是否一致？3.撤药结果——如果停药后症状缓解或消除则可认为两者存在因果关系的可能性。4.再次用药结果——再次用药后出现相同症状，停药再次消失，则以前确定的因果关系再次证实，可以认为二者间确实存在因果关系。5.影响因素甄别——判明不良反应是否与并用药物的作用、患者病情的进展和其他治疗措施相关；如果其他原因能解释，则两者（用药-不良反应）间存在因果关系的可能性小，需综合各种联系后确定因果关系。【总结】药品不良反应因果关系评定依据（5因素）——时间、文献、撤药、再给药、影响因素【顺口】时间久远老文献，一退一进因素现二、药品不良反应因果关系评定方法（一）微观评价法——KarchLasagna评定方法★肯定（完全符合）①时间顺序合理；②与已知药品不良反应相符合；③停药后反应停止；④再次用药，反应再现很可能符合①②③；无法用患者疾病进行合理解释（不确定可否重复）可能符合①②；患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果条件符合①②；不能合理的用患者疾病进行解释可疑（完全不符合）【其他微观评价方法】（了解）大中国：CFDA依据“KarchLasagna评定方法”为基础得到的评分方法——【肯定、很可能、可能、可疑、不可能】法国：计分推算法（Naranjo法）药学专业知识一第6页贝叶斯（Bayes）不良反应法非规则方法评价因果关系（二）宏观评价法（数据集中后评价）△即收到一批同类报表后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药物警戒信号、采取措施等。信号出现期→不良反应从潜伏到暴露信号加强期→数据积累加速信号评价期→不良反应可被确认、解释与定量第三节药物警戒（了解）一、概述1.药物警戒（PV）定义：药物警戒是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。药物警戒不仅涉及①药物的不良反应，还涉及②与药物相关的其他问题。贯穿于药物发展到应用的全过程。2.药物警戒主要内容：（1）早期发现未知药品的不良反应及其相互作用。（2）发现已知药品的不良反应的增长趋势。（3）分析药品不良反应的风险因素和可能的机制。（4）对风险／效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。3.药物警戒的目的：最终目标为：①合理、安全地使用药品；②对已上市药品进行风险效益评价和交流；③对患者进行培训、教育，并及时反馈相关信息。4.药物警戒的意义：略功在当代，利在千秋……二、药物警戒与药品不良反应监测（两者区别）1.药物警戒≠药品不良反应监测药品不良反应监测只是药物警戒中的一项主要的工作内容。（从属关系★）ADR监测药物警戒监测对象质量合格药品质量合格药品、其他药品（低于法定标准药品、药物相互作用）工作内容ADR监测ADR监测，用药失误，药品用于未核准适应症、缺乏疗效报告，中毒病例报告，药物滥用/误用2.两者工作本质不同①药品不良反应监测：工作集中在药物不良信息的收集、分析与监测等方面，是一种相对被动的手段。②药物警戒：积极主动地开展药物安全性相关的各项评价工作。药物警戒是对药品不良反应监测的进一步完善，也是药学监测更前沿的工作。警戒就是要使医务工作者对药品严重不良反应更敏感，从而更迅速地采取有力的措施。药学专业知识一第7页第四节药源性疾病定义：药源性疾病是由药物诱发的疾病，属于医源性疾病的一种。药物ADR一定条件下产生的较严重后果。包括：A.药物在正常用法、用量情况下所产生的不良反应（发展为疾病）；B.还包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。★一般不包括药物过量导致的急性中毒。一、药源性疾病的分类（了解，归好类即可）二、诱发药源性疾病的因素（了解）1.不合理用药——常识即可判断2.机体易感因素（1）乙酰化代谢异常：（比如：异烟肼）（2）G-6-PD缺陷：引起溶血性贫血黄阿伯溶兑葡萄糖（3）红细