2,6-二氟吡啶的合成

2,6一二(三氟甲基)吡啶的合成研究目录：1绪论……………………22实验部分………………42.1主要仪器与试剂…………42.2合成方法………………..52.2.12，6．二溴吡啶(2)的合成……………………………………..62.2.22，6．二(三氟甲基)吡啶(4)的合成…………………………………..73结果与讨论…………………73.1综述……………………….83.2溶剂的选择…………………83.3催化剂对反应的影响………93.4反应温度对反应的影响……93.5氟化钾用量对反应的影响…………………………………………93.6反应时间对反应的影响…………………………………………104实验结论…………………105参考文献…………………11摘要：以2，6-二氯吡啶为原料，制得2，6-二溴吡啶(收率79％)或2，6．二碘吡啶(收率56％)，再分别与三氟乙酸钾反应，均可得标题化合物，收率28％一53％。该合成路线的优点是原料易得，反应条件温和，收率较高。关键词：卤换；三氟甲基化；2，6．二(三氟甲基)吡啶绪论：作为生物活性强有力的调节剂，氟在生命科学研究中起着举足轻重的作用⋯。三氟甲基在有机化学中是一种非常重要的取代基，它吸电子能力强，所占空间小，与无氟的类似基团相比，它可以使被取代的化合物的化学性质明显改变，许多化学物质由于一c的引入，性能得到改善J。三氟甲基是继氟原子之后最受青睐的取代基团，通常通过两种方法引入有机化合物中：一种方法是不论五氯化锑存在与否，三氯甲基在氟化氢或三氟化锑的作用下进行卤素交换；另一种方法是用一种合适的羧酸与四氟化硫在一个压力容器中反应。这两种方法获得广泛的应用。但是如果缺乏特殊的设备和技巧，这两种方法都不便在实验室进行操作。本文以2，6．二氯吡啶为原料，利用卤换法制得2，6．二溴吡啶或2，6．二碘吡啶，进一步按Ullmann法进行三氟甲基化，合成了2，6．二(三氟甲基)吡啶。合成路线如下。除了以上这些方法还有一些方法:合成2,6–二氟吡啶的方法较多,以2，6-二氯吡啶为原料的氟取代反应,其中以氟氢化钾为氟化剂[4]温度过高;以氟化钾[5～8]或氟化氢[9]为氟化剂,反应条件适宜,原料2，6-二氯吡啶是一种重要的精细化工产品的中间体,来源广泛。以2，6–二氨基吡啶为原料的重氮氟化反应,由于重氮化反应需在低温下进行,反应操作复杂,危险性大,且2-氨基吡啶原料价格高,该法用于氟取代难度较大的氟代反应。以2，6-硝基吡啶为原料的脱硝氟代反应[13],生成的亚硝酸盐分解物反应活性高,反应产生副产物,使原料收率下降。吡啶的电解氟化[14],目标产物收率低。吡啶与氟气或二氟化氙反应[15、16]以及四氟硼酸N-氟吡啶盐[17、18]的转化制备,反应过程需用到氟气、二氟化氙,危险性大。从合成文献看,2,6-二氟吡啶(以下简称2，6-FP)较好的合成方法是以2,6-氯吡啶(以下简称2-CP)为原料,无水氟化钾等为氟化剂,在一定的溶剂和催化剂作用下氟取代反应制备,本文以该法制备2，6-FP,采用高温下稳定性较好且具有较高活性的溶剂C作为反应溶剂,不添加相转移催化剂,获得了较好的结果。1实验部分1．1主要仪器与试剂紫外透射反射分析仪zF(中国上海康华生化仪器制造厂)；CL．200型集热式恒温加热磁力搅拌器(中国巩义市英峪予华仪器厂)HP．6890plus气相色谱仪(美国HP公司)；HP5890／5988A型气．质联用仪(美国HP公司)；PE2400型元素分析仪(美国PE公司)。2，6．二氯吡啶(97％，Sigma公司)；其他试剂均为国产分析纯。1．2合成方法1．2．12，6．二溴吡啶(2)的合成在250mL三颈瓶中加入80mLCHCOOH，使温度降至0oC，通入HBr气体1h，搅拌下加入7．4g(0．05mo1)2，6．二氯吡啶(1)，110oC回流9h，至TLC检测原料基本反应完全，停止反应，加入100g冰块，有沉淀生成，过滤，然后用丙酮洗，干燥，用25mL冰CHCOOH重结晶，得9．4g针状结晶，产率79％，纯度99．0％(Gc)。1TI．P．115．0～115．5℃(文献L4J值：115．0℃)。1．2．22，6．二碘吡啶(3)的合成在100mL烧瓶中加入3．7g(O．025mo1)2，6．二氯吡啶(1)，19mL45％HI，搅拌下加入5．0g(0．030mo1)KI，回流24h，用TLC检测至原料基本反应完全，用50％KOH碱化反应液后用CH2C12提取，Na2SO4干燥，减压浓缩，用25mL冰CH3COOH重结晶，得4_5g结晶，产率56％，纯度97．0％(Gc)。1TI．P．183．0～185．5℃(文献【J值：184～188℃)。1．2．32，6．二(三氟甲基)吡啶(4)的合成在50mL三颈瓶中加入4．7g(20mmo1)2，6．二溴吡啶(2)，3．80g(25mmo1)三氟乙酸钾和20mLDMF，加入5．7g(30mmo1)CuI，充氮气在140～145℃回流15h，至TLC检测原料基本反应完全，用乙醚提取3次，用50mLKI饱和溶液洗涤，Na2S04干燥，蒸馏减压浓缩所得剩余物，收集140～155℃的馏出液，得1．5g固体，用95％乙醇重结晶，得1．2g结晶，产率28％，纯度93．0％(GC)。b．P．150℃，m．P．55．0～57．0℃(文献J值：b．P．149～150‘℃／0．997×10sPa，m．P．56．6～57．5℃)。在50mL三颈瓶中加入6．6g(20mmo1)2，6．二碘吡啶(3)，3．80g(25mmo1)三氟乙酸钾和20mLDMF，加入5．7g(30mmo1)CuI，充氮气在140～145℃回流15h，TLC检测原料基本反应完全，用乙醚提取3次，用50mLKI饱和溶液洗涤，Na2s04干燥，蒸馏减压浓缩所得剩余物，收集140～155℃的馏出液，得2．6g固体，用95％乙醇重结晶，得2．3g结晶，产率53％，纯度95．0％(GC)。b．P．150℃，m．P．55．5～57．0℃(文献J值：b．P．149～150‘℃／0．997×10Pa，m．P．56．6～57．5℃)。1．2．42，6．二(三氟甲基)毗啶(4)的结构鉴定元素分析，C7H3NF6，实测值(计算值)，％：c39．18(39．07)；H1．22(1．39)；N6．35(6．51)。表12，6．二(三氟甲基)吡啶的质谱结果MS(EI，70eV)Tab．1TheMSanalysisfor2，6-bis(trifluoromethy1)pyridine3结果与讨论3.1综述以2，6．二氯吡啶为原料，通过卤换得到2，6．二溴吡啶和2，6．二碘吡啶后，用Ullmann反应进甲基化反应的温度不能超过150℃，否则产物中2，6．二氟毗啶的含量会增大。合成2，6．二卤吡啶时，粗品中除产物2，6．二溴吡啶或2。6．二碘吡啶外，还有原料2，6．二氯吡啶、副产物2．氯．6．溴吡啶或2．氯．6．碘吡啶，用冰cH3COOH重结晶能除去。三氟甲基化混合物中，2，6．二(三氟甲基)吡啶外，还有副产物2．氟．6．三氟甲基吡啶和2，6．二氟吡啶，用95％乙醇重结晶能除去。3.2溶剂的选择由于2，6-CP的亲核取代反应活性不高,反应一般在200℃以上的较高温度下进行,这样在选择溶剂时需考虑其高温的稳定性,常用的极性非质子试剂如DMSO、DMF、DMA等均不适合在这一温度段反应,为此选择了几种高温溶剂:溶剂A、溶剂B、溶剂C进行研究。在固定氟化钾与原料配比(KF∶2-CP的摩尔比为2.0∶1)、溶剂与原料重量比(溶剂∶2-CP的重量比为4.5∶1),改变溶剂,反应结果见下表:从上表可见,效果上看溶剂A较溶剂B好,从文献上看240℃以上溶剂B稳定性变差,有分解现象,产物颜色深是个例证。对于250℃以上的高温反应,溶剂C显示其良好的特性,实验中290℃、4h2,6-CP的转化率达96.7%。同样的条件在250℃反应8h,溶剂C中2，6-CP的转化率为65.4%,而溶剂A中为60.2%。不加原料2,6-CP对溶剂C和氟化钾于290℃反应5h,GC分析,溶剂C未见任何变化,空白试验表明溶剂C具有极好的热稳定性。为了获得较高的原料转化率,选择了溶剂C进行氟取代反应。3.3催化剂对反应的影响在250℃下,其他反应条件相同(KF∶2，6-CP的摩尔比为2.0∶1,溶剂∶2-CP的重量比为4.0∶1,催化剂用量为2,6-CP重量的6%),选择不同的高温相转移催化剂(PTC)进行反应,结果如下:可见在较高温度下,PTC对反应影响不大。3.4反应温度对反应的影响在溶剂C∶2，6-CP=4.5∶1(wt/wt)、氟化钾∶2,6-CP=2.0∶1(mol/mol)的配比下,改变反应温度,有关反应情况见下表：由上可见,反应温度越高,2，6-FP的反应收率越高。在290℃时,反应收率达到94.2%,由于已达到较高的反应收率,考虑到反应设备的设计温度,未进行300℃及其以上温度的反应试验。选择反应温度290℃。3.5氟化钾用量对反应的影响在溶剂C∶2，6-CP=4.5∶1(wt/wt),改变氟化钾与2,6-CP的摩尔配比,于280℃反应4h,有关结果如下:以上结果可见当KF∶2，6-CP(mol/mol)为1.6∶1时,2,6-FP反应收率最高,但1.2∶1及其以上配比,2，6-FP反应收率变化不大,较低用量的氟化钾对后处理有利,且有利于传热和传质,故选择摩尔比为1.2∶1。3.5溶剂C用量对反应的影响在固定KF∶2，6-CP的摩尔比为1.2,反应温度280℃的条件下,改变溶剂与原料的重量配比,反应4h,得下表结果:由上结果可见,溶剂C∶2，6-CP(wt/wt)为4.5∶1,2,6-FP反应收率最高,而配比为3.0∶1时,时空收率最高。溶剂C对反应有着较大的催化作用,溶剂量少时,反应收率明显下降,副产物增加,反应液颜色加深,这是由于溶剂量少时,反应液传热传质变差,从而影响反应收率;但溶剂量较大时,时空收率下有机氟工业综合两方面的因素,选择溶剂C用量为溶剂C∶2，6-CP(wt/wt)=3.0∶1。3.6反应时间对反应的影响在290℃,以溶剂C∶2,6-CP=3∶1(wt/wt),KF∶2,6-CP(mol/mol)为1.2∶1,进行氟化反应。由上可见,延长反应时间,2，6-CP的转化率上升,而2-FP的选择性下降。考虑到反应5h已达到较高的反应收率,由于反应温度高,时间长能耗高,故不进行较长时间的反应。选择290℃反应5h。4实验结论4.1由于2，6-CP的亲核取代反应活性不高,反应在200℃以下的温度下进行,反应转化率极低,200℃以上温度下进行该反应,经实验并不像文献[6～8]所述,相转移催化剂在高温下并不起多大的作用,由此采用高温下稳定性较好且具有较高活性的溶剂C作为反应溶剂,实验中获得如下较好的结果:1)以2，6-氯吡啶和无水氟化钾为原料,在溶剂C存在下氟化制备2，6-氟吡啶的方法是可行的。2)氟化制备2,6-氟吡啶的优化实验条件为:反应温度为290℃;反应时间为5h;溶剂C∶2，6-氯吡啶(wt/wt)为3∶1;氟化钾∶2,6-氯吡啶(mol/mol)为1.2∶1。3)在优化工艺条件下,2，6-氟吡啶的反应收率可达90%,精馏纯度可达99%以上。4)该反应具有工艺操作简单、反应压力低、反应时间短、溶剂稳定性好、溶剂反应活性高并且无需添加相转移催化剂等特点。溶剂回收率高,其溶剂蒸馏回收率达95%以上。4.2硝酸在浓硫酸作用下质子化，失水产生的硝基正离子进攻吡啶环，在2-氨基吡啶的3位、5位发生亲电取代反应，分别形成2-氨基-3-硝基吡啶和2-氨基-5-硝基吡啶。浓硫酸的用量对硝酸的质子化有较大影响，从而影响了硝酸的硝化能力。分别以不同摩尔比的反应物进行实验，发现2-氨基吡啶、浓硫酸和发烟硝酸的反应摩尔比为1:7:1.2时收率较为理想.由于生成目标产物的同时也会生成2-氨基-3-硝基吡啶，因此需要通过脱色、重结晶等步骤进行提纯。不同温度下两种产物在水中的溶解度不同，以水为