2-烷基-3H-色烯[2,3-d]嘧啶-4(5H)-酮衍生物的合成

12-烷基-3H-色烯[2,3-d]嘧啶-4(5H)-酮衍生物的合成陈国强、黄计军、宋化灿*（中山大学化学与化学工程学院有机所）摘要：在抗癌药物中有一类抗代谢药物含有嘧啶环结构，如氟尿嘧啶、氮杂胞苷等。另外有报道色烯类衍生物可以强烈的抑制微管蛋白聚合，从而发挥抗癌作用。如果将嘧啶环和色烯这两种活性结构组合在一起，得到的化合物很可1能也会具有类似的药物活性。我们根据这一构想，以丙二腈、芳香醛、酚以及乙酸酐、丙酸酐为原料，设计合成了同时含有色烯和嘧啶环结构的系列化合物，并利用核磁，质谱，红外等方法对这些化合物进行了表征。共得到12个色烯并嘧啶酮类化合物，均为新化合物。同时得到10个色烯类化合物，其中有4个是新化合物。关键词：嘧啶，色烯，合成一、前言世界卫生组织预测未来10年全球将有8400万人死于癌症。2005年大约有760万人死于各种癌症，占当年5800万因各种疾病死亡总人数的13％。癌症严重地危害着人类的健康，各国都投入了大量的人力和资金进行抗肿瘤药物的开发。在抗癌药物中有一类抗代谢药物含有嘧啶环结构，如氟尿嘧啶、氮杂胞苷[1]等。这类药物通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存、复制所必经的途径，最终导致肿瘤细胞的死亡。另外，色烯类衍生物[2,3]可以强烈的抑制微管蛋白聚合，结合位点是β－微管蛋白上的秋水仙碱位点或者位于其临近部位，该类化合物对多种癌细胞都表现出良好的抑制作用，多数化合物的半数抑制浓度IC50可以达到0.018-2.0μM。如果将嘧啶环和色烯这两种活性结构组合在一起，得到的化合物很可能也会具有类似的药物活性。根据这一构想，我们设计合成了结构中同时含有色烯和嘧啶环结构的系列化合物，并利用核磁，质谱，红外等方法对这些化合物进行了表征。期待从中可以得到具有较好抗癌活性的化合物。二、实验2.1合成路线：色烯类产物[4,5]ArCHO+NCCNArCNCNEtOH、NH室温或50～80℃+HORONCH2NArREtOH、NH室温或50～80℃ArCNCN色烯并嘧啶酮类产物[6]第六届创新基金批准号：200606第一作者：中山大学化学与化学工程学院材料化学专业02级本科生陈国强*指导老师：宋化灿教授Email:[e-mail]2乙酸酐120℃ONArRHNOONArRHNO丙酸酐120℃OCNNH2ArR2.2仪器与试剂核磁共振仪：VARIANMercury-Plus300；质谱仪：岛津LCMS-2010A(ESI)；DSQ(Thermo)(EI)；红外光谱仪器：BrukerEquinox-55FT-IR；所用试剂均为分析纯或化学纯。2.3实验内容2.3.1色烯类化合物的合成合成方法：1)将10mmol的醛和11mmol的丙二腈溶于50ml的无水乙醇中，滴加滴催化量的哌啶，室温或50－80℃搅拌0.5h，TLC监测反应。等醛消失后，停止反应，静置冷却，抽滤，干燥得中间体。2)将2mmol1)步产品及2mmol酚溶于20ml的无水乙醇中，室温或加热到80℃，搅拌24h，TLC监测反应。等1)步产品消失后，停止反应，静置冷却，抽滤，干燥得色烯类产物。如产品未析出，减压蒸除溶剂，剩余油状物用柱层析分离，洗脱剂用乙酸乙酯和石油醚（1:1）。2.3.2色烯并嘧啶酮类化合物的合成合成方法：将1mmol色烯类产物加入5－10ml乙酸酐或丙酸酐中，120℃搅拌24－48h，TLC监测反应。等原料消失后，停止反应，静置冷却，抽滤，洗涤，干燥得色烯并嘧啶酮类产物。如产物未析出，则浓缩溶液，冷冻至析出沉淀。表1产物表征IDHNMR(DMSO,300MHz)IR(KBr)MSm/z(%)AⅠδ:3.81(s,3H),4.64(s,1H),5.30(s,2H),6.22(d,J=2.1Hz,1H),6.26(dd,J=8.2Hz,2.1Hz,1H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),6.90(s,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,2H).ν:3445,3386,3336,2996,2948,2182,1720,1646,1572,1510,1407,1281,1169,1114,1042,878,796,758,613.EI321(M＋,14).BⅠδ:4.66(s,1H),5.29(s,2H),6.21(d,J=1.8Hz,1H),6.26(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.90(s,2H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H).ν:3341,2229,2183,1647,1574,1509,1406,1328,1173,1123,1046,854,615,567.ESI289([M+1]+,100).CⅠδ:3.70(s,3H),4.46(s,1H),5.20(s,2H),6.19(d,J=1.8Hz,1H),6.25(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H),6.58(d,J=8.4Hz,1H),6.72(s,2H),6.84(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H).ν:3444,3362,3310,3006,2954,2185,1636,1574,1508,1412,1320,1249,1174,1030,852,807,610.ESI294([M+1]+,100).DⅠδ:4.87(s,1H),5.26(s,2H),6.18(s,1H),6.30(d,J=8.1Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.84(s,2H),6.87-6.95(m,2H),7.31(d,J=4.5Hz,1H).ν:3430,3349,3176,2199,1646,1614,1579,1510,1406,1328,1179,1123,1039,720,644,585.ESI270([M+1]+,100).AⅡδ:3.79(s,3H),5.14(s,1H),6.92-6.98(m,2H),7.00(s,1H),7.07(d,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),9.86(s,1H).ν:3390,3196,2955,2186,1701,1652,1595,1518,1410,1292,1230,1113,957,837,748.ESI371([M-1]-,100).BⅡδ:5.18(s,1H),6.90(s,1H),6.96(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.04-7.08(m,3H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.72-7.80(m,4H),9.86(s,1H).ν:3330,2230,2188,1654,1594,1515,1411,1231,1083,897,844,670,552.ESI338([M-1]-,100).CⅡδ:3.67(s,3H),4.94(s,1H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.86(s,2H),6.92-6.97(m,ν:3460,3348,2189,1654,1595,1511,1452,ESI32H),7.03(m,3H),7.73(m,2H),9.81(s,1H).1410,1231,1181,1082,1026,905,838,774,680,523.345([M+1]+,15).AⅢδ:3.81(s,3H),5.08(s,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.26(s,NH2),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.57-7.65(m,2H),7.90(d,J=8.1Hz,2H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),8.92(d,J=3.0Hz,1H).ν:3412,3155,2949,2190,1720,1654,1609,1502,1380,1282,1189,1110,1058,877,749.EI357(M＋,14).CⅢδ:3.68(s,3H),4.87(s,1H),6.84(d,J=8.1Hz,2H),7.10-7.18(m,5H),7.58(d,J=8.1Hz,2H),8.28(d,J=7.8Hz,1H),8.90(d,J=2.7Hz,1H).ν:3322,3145,2194,1659,1612,1508,1464,1380,1307,1253,1181,1110,1026,834,777,658,558.ESI330([M+1]+,100).AⅣδ:2.70(s,3H),3.81(s,3H),5.05(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),7.18(s,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),8.19(d,J=8.4Hz,1H).ν:3399,3329,3207,2953,2193,1713,1661,1605,1509,1409,1287,1240,1190,1111,1023,961,836,773,734.ESI372([M+1]+,85).AⅠaδ:2.17(s,6H),2.31(s,3H),3.81(s,3H),5.30(s,1H),7.03(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.25(d,J=1.8Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.1Hz,2H),12.54(s,1H).ν:3433,2950,1712,1661,1593,1500,1427,1385,1284,1252,1176,1112,1029,964,878,810,765,704,643,575.ESI446([M-1]-,100).AⅠpδ:1.06(t,J=7.5,3H),1.18(t,J=7.5,3H),2.31(q,J=7.5,2H),2.55(q,J=7.5,2H),3.79(s,3H),5.15(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.59(s,1H),7.80(d,J=8.1Hz,2H),9.98(s,1H),12.43(s,1H).ν:3339,2981,1708,1657,1594,1512,1397,1290,1199,1116,1065,962,871,809,764,700,572.ESI432([M-1]-,100).BⅠpδ:1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.18(t,J=7.5Hz,3H),2.30(q,J=7.5Hz,2H),2.55(q,J=7.5Hz,2H),5.18(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.58(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),9.99(s,1H),12.45(s,1H).ν:3403,2981,2929,2224,1655,1595,1512,1400,1292,1234,1199,1121,1063,924,870,809,575.ESI399([M-1]-,100).CⅠpδ:1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.18(t,J=7.5Hz,3H),2.30(q,J=7.5Hz,2H),2.54(q,J=7.5Hz,2H),3.65(s,3H),4.99(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),7.02-7.09(m,3H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),7.56(s,1H),9.95(s,1H),12.37(s,1H).ν:3283,2979,1654,1597,1513,1397,1250,1172,1122