药疹

药物性皮炎主讲人——毛虎定义•药疹又称药物性皮炎是药物通过内服、注射、使用栓剂、吸入或外用等途径进入人体，在皮肤、黏膜上引起的炎症反应，严重者尚可累及机体其他系统。•由药物引起的非治疗性反应，统称为药物反应或不良反应，药疹仅是其中的一种表现形式。病因•（一）个体因素•不同个体对药物反应的敏感性差异较大，包括遗传因素（过敏体质）、某些酶的缺陷、机体病理或生理状态的影响等。•同一个体在不同时期对药物的敏感性也可不相同。•（二）药物因素•任何一种药物在一定条件下都有引起药疹的可能，但不同种类药物致病的危险性不同。•临床常见的有：•①抗生素：包括青霉素类（如氨苄青霉素和羟氨苄青霉素）、磺胺类（如复方磺胺甲噁唑）、四环素类、酰胺醇类（如氯霉素）；•②解热镇痛药：如阿司匹林、氨基比林、扑热息痛、保泰松等，此类药物常与其他药物制成复方制剂，商品名复杂，使用时应多加注意；•③镇静催眠药及抗癫痫药：如苯巴比妥、苯妥英钠、眠尔通、卡马西平等，其中以苯巴比妥引起者较多；•④抗痛风药物：如别嘌呤醇；•⑤异种血清制剂及疫苗（如破伤风抗毒素、狂犬病疫苗、蛇毒免疫血清等）；•⑥中药及中成药。发病机制•免疫性反应（变态反应）•非免疫性反应（一）变态反应型药疹•多数药疹属于此类反应；•有些药物（如血清、疫苗及生物制品等大分子物质）具有完全抗原的作用；•更多的药物为小分子化合物，属于半抗原，需在机体内和大分子量的载体（如蛋白质、多糖、多肽等）通过共价键结合后才能成为完全抗原并激发免疫反应；•引起免疫反应的物质可以是药物原形，也可为其降解或代谢产物，也可是药物中的赋形剂及杂质；•少数药物（如磺胺类、喹诺酮类、吩噻嗪类、四环素类及某些避孕药等）进入人体后，在光线诱导下可转变为抗原性物质，所引起的变应性药疹称光变态反应性药疹。①Ⅰ型变态反应•即IgE介导性变态反应。发生快，可产生荨麻疹、血管性水肿及过敏性休克。•药物或药物代谢的半抗原复合物→结合于血管周围肥大细胞和血循环中嗜碱性粒细胞，•再次接触过敏原，与细胞上的IgE特异性结合→细胞脱颗粒和释放→系列化学介质→血管通透性增加，毛细血管扩张，平滑肌收缩和纤体分泌。②Ⅱ型变态反应•抗原特异性IgG或IgM与进入细胞膜的药物抗原相互作用→在血清补体的作用下→该细胞被破坏或被单核吞噬细胞系统清除。•药物再次进入形成完全抗原结合于细胞上，即与血中的抗体结合，激活补体，导致溶血性贫血、血小板减少紫癜、粒细胞减少。③Ⅲ型变态反应•药物的抗原与特异性IgG或IgM抗体形成可溶性的免疫复合物→沉积于血管壁•→激活补体→肥大细胞和中性粒细胞释放组胺等介质•→引起血管炎、荨麻疹、血清病样综合征、肾小球肾炎。④Ⅳ型变态反应•是药物致敏淋巴细胞介导的细胞毒性反应→再次接触抗原→炎症反应和炎症介质•→可有红斑、丘疹、湿疹样皮疹、固定药疹、结节性红斑及剥脱性皮炎型药疹。变态反应性药疹的特点：①只发生于少数具有过敏体质者，多数人不发生反应；•②病情轻重与药物的药理作用、剂量无相关性；高敏状态下，甚至极小剂量的药物亦可导致极严重的药疹；••③发病有一定的潜伏期，初次用药一般约需4～20天后才出现临床表现，已致敏者如再次用药，则数分钟至24小时之内即可发生；变态反应性药疹的特点：•④临床表现复杂，很少特异性，皮损可呈多种类型，但对于某一患者而言常以一种为主；•⑤存在交叉过敏及多价过敏现象；前者指机体被某种药物致敏后，可能同时对与该种药物化学结构相似或存在共同化学基团的药物产生过敏；后者指处于高敏状态时，可能对某些平常不过敏、与致敏药物化学结构不同的药物也产生过敏；•⑥停止使用致敏药物后病情常好转，抗过敏治疗常有效。（二）非免疫反应•免疫效应途径的非免疫性活化|：药物直接（或促进）释放某种炎症介质。•过量反应（中毒反应）：（如甲氨蝶呤治疗剂量与中毒剂量非常接近，常可引起口腔溃疡、出血性皮损及白细胞减少等）•蓄积作用：（如碘化物、溴化物长期使用可引起痤疮样皮损，砷剂可引起色素沉着等）。•光毒作用•药物副作用及菌群失调•药物的相互作用•药物使已存在的皮肤病激发临床表现•①有用药史；•②有一定潜伏期；•③皮疹类型多样；•④重症时常伴有口腔黏膜损伤，且可有肝肾心脏关节及造血系统损害的相关表现；•⑤部位：一般泛发全身，对称分布；•⑥自觉症状：瘙痒；•⑦病程多急性，但有自限性。临床表现及其特点（一）固定型药疹：临床表现：•好发于口唇、口周、龟头等皮肤-黏膜交界处，手足背及躯干亦可发生；•典型皮损为圆形或类圆形、水肿性暗紫红色斑疹，直径1～4cm，常为1个，偶可数个，境界清楚，绕以红晕，严重者红斑上可出现水疱或大疱，黏膜皱褶处易糜烂渗出；•自觉轻度瘙痒，如继发感染可自觉疼痛；•停药1周左右红斑可消退并遗留灰黑色色素沉着斑；•如再次用药，常于数分钟或数小时后在原处出现类似皮损，并向周围扩大，随着复发次数增加，皮损数目亦可增多。常见致敏药物：•由解热镇痛类、磺胺类或巴比妥类、青霉素类、抗真菌类、抗惊厥药、保泰松等引起。（二）荨麻疹型药疹临床表现：•约占药疹的5%，发病机制可能是Ι型、Ⅲ型，免疫反应，临床表现与急性荨麻疹相似，但持续时间较长，同时可伴有血清病样症状（如发热、关节疼痛、淋巴结肿大甚至蛋白尿等）；•若致敏药物排泄缓慢或因不断接触微量致敏原，则可表现为慢性荨麻疹。常见致敏药物：•多由血清制品、痢特灵、青霉素、阿司匹林、巴比妥类、普鲁卡因、卡马西平、降糖药、氨基糖苷类，其次还有胰岛素、抗抑郁药、心血管药物（硝苯地平）等引起；Ι（三）麻疹型或猩红热型药疹临床表现：•此型是药疹中最常见的一型，约占所有药疹的95%，发病多突然，可伴发热等全身症状，但较麻疹及猩红热轻微；•麻疹型药疹•表现类似麻疹，皮损为散在或密集分布、针头至米粒大小的红色斑疹或斑丘疹，对称分布，可泛发全身，以躯干为多，严重者可伴发小出血点，多伴明显瘙痒；•猩红热型药疹•初起为小片红斑，从面颈、上肢、躯干向下发展，于2～3天内遍布全身并相互融合，伴面部四肢肿胀，酷似猩红热的皮损，尤以皱褶部位及四肢屈侧更为明显；•病程约1～2周，皮损消退后可伴糠状脱屑；•若不及时治疗，则可向重型药疹发展。常见致敏药物：多由于青霉素（尤其是半合成青霉素）、磺胺类、解热镇痛类、巴比妥类、良性霉素B、口服降糖药、卡马西平、卡托普利、硝苯地平等引起.（四）湿疹型药疹临床表现：•皮损表现为大小不等的红斑、丘疹、丘疱疹及水疱，常融合成片，泛发全身，可继发糜烂、渗出、脱屑等。病程相对较长。常见致敏药物：•患者多首先接触或外用青霉素、链霉素、磺胺类及奎宁等药物.（五）紫癜型药疹•临床表现：•可通过Ⅱ型变态反应（引起血小板减少性紫癜）或Ⅲ型变态反应（引起血管炎）介导；•轻者表现为双侧小腿红色瘀点或瘀斑，散在或密集分布，可略隆起于皮面，压之不褪色，有时可伴风团或中心发生小水疱或血疱（图16-3）；重者四肢躯干均可累及，可伴有关节肿痛、腹痛、血尿、便血等表现.•常见致敏药物：•可由抗生素、巴比妥类、利尿剂等引起.（六）多形红斑型药疹•临床表现:•多形红斑相似，多对称分布于四肢伸侧、躯干；•皮损为豌豆至蚕豆大小、圆形或椭圆形水肿性红斑、丘疹，境界清楚，中心呈紫红色（虹膜现象），常出现水疱；•自觉瘙痒，累及口腔及外生殖器黏膜时可疼痛；•如皮损泛发全身并在原有皮损基础上出现大疱、糜烂及渗出，出现剧烈疼痛、高热、外周血白细胞可升高、肾功能损害及继发感染等，称为重症多形红斑型药疹，属于重型药疹之一，病情凶险，可导致患者死亡。•常见致敏药物：•多由磺胺类、解热镇痛类及巴比妥类、四环素类、卡马西平、保泰松等引起；（七）大疱性表皮松解型药疹临床表现：•重型药疹之一，起病急骤，部分患者开始时表现为多形红斑型或固定型药疹，皮损迅速波及全身并出现大小不等的松弛性水疱或大疱，尼氏征阳性，稍受外力即形成糜烂面，出现大量渗出，可形成大面积表皮坏死松解，表现类似浅表二度烫伤；•触痛明显。口腔、眼、呼吸道、胃肠道黏膜也可累及，全身中毒症状较重，伴高热、乏力、恶心、呕吐、腹泻等全身症状；•严重者常因继发感染、肝肾功能衰竭、电解质紊乱、内脏出血等而死亡。常见致敏药物：•常由磺胺类、解热镇痛类、抗生素、巴比妥类、卡马西平、保泰松、抗结核类等引起；大疱表皮松解型药疹（八）剥脱性皮炎型药疹临床表现：•重型药疹之一，多长期用药后发生，首次发病者潜伏期约20天左右。•部分患者是在麻疹型、猩红热型或湿疹型药疹的基础上继续用药或治疗不当所致。•常伴有明显的全身症状，如恶寒、发热、恶心、呕吐、淋巴结肿大、蛋白尿、肝大、黄疸等全身症状•皮损初呈麻疹样或猩红热样，逐渐加重并融合成全身弥漫性潮红、肿胀，尤以面部及手足为重，可出现丘疱疹或水疱，伴糜烂和少量渗出；•全身出现大量鳞片状或落叶状脱屑，手足部则呈手套或袜套状剥脱，头发、指（趾）甲可脱落（病愈后可再生）；•可累及口腔黏膜和眼结膜；•全身浅表淋巴结常肿大；•可伴有支气管肺炎、药物性肝炎，外周血白细胞可显著增高或降低，甚至出现粒细胞缺乏；•病程较长，如不及时治疗，严重者常因全身衰竭或继发感染而死亡。常见致敏药物：•常由磺胺类、巴比妥类、抗癫痫药、解热镇痛类、抗生素、酮康唑、阿维A脂等引起；（九）痤疮型药疹•临床表现：•为毛囊性丘疹、丘脓疱疹等痤疮样皮损；•多见于面部及胸背部；•病程进展缓慢。•常见致敏药物：•多由于长期应用碘剂、溴剂、糖皮质激素和避孕药等引起；（十）光感性药疹•临床表现：•可分为两类：•①光毒反应性药疹：多发生于曝光后7～8小时，仅在曝光部位出现与晒斑相似的皮损，任何人均可发生；•②光变态反应性药疹：仅少数人发生，有一定的潜伏期，表现为曝光部位出现湿疹样皮损，同时累及非曝光部位，病程较长。•常见致敏药物：•多由于使用冬眠灵、磺胺类、四环素类、灰黄霉素、补骨脂、喹诺酮类、吩噻嗪类及避孕药等后经日光或紫外线照射而发病；(十一)泛发性脓疱型临床表现：•皮疹成开始于面部及皱褶部位，以后泛发。皮损特点是针尖至米粒大浅表非毛囊性无菌脓疱，急性发病。烧灼或痒感。可融合成糊状。可伴有全身症状如发热、寒战、WBC升高、嗜酸性粒细胞增多、低钙血症、肾衰竭等。•临床上将病情严重、死亡率较高的重症多形红斑型药疹、大疱性表皮松解型药疹及剥脱性皮炎型药疹称为重型药疹。•此外药物还可以引起其他形态药疹如黄褐斑、皮肤色素沉着、系统性红斑狼疮样反应、扁平苔藓样、天疱疮样皮损等。•常见致敏药物：•多有青霉素类及大环内酯类、异烟肼、多西环素、卡马西平、氧氟沙星、制霉菌素等引起.实验室检查致敏药物的检测可分体内和体外试验两类，但目前的检测方法在敏感性、特异性及安全性等方面尚存在诸多不足。1、去激发试验：即停用可逆的药物皮迅速消退2、再激发试验：再次用该药皮疹复发3、体内试验:（1）皮肤试验：以皮内试验较常用，准确高。（2）药物激发试验：药疹消退一段时间后，内服试验剂量（一般为治疗量的1／8～1／4或更小量），以探查可疑致敏药物；此试验仅适用于口服药物所致的较轻型药疹，同时疾病本身又要求必须使用该药治疗时（如抗结核药、抗癫痫药等）；禁止应用于速发型变态反应性药疹和重型药疹患者。•4、体外试验体外试验安全性高:1）嗜碱性粒细胞脱颗粒试验2）放射变应原吸附试验3）淋巴细胞转化试验4）淋巴细胞毒性测定；诊断和鉴别诊断•根据明确的服药史、潜伏期及各型药疹的典型临床皮损进行诊断；•需排除具有类似皮损的其他皮肤病及发疹性传染病；•如患者服用两种以上的药物，准确判断致敏药物将更为困难，应根据患者过去的服药史、药疹史及此次用药与发病的关系等信息加以综合分析。•本病由于表现复杂，因此鉴别诊断也比较复杂；•麻疹型或猩红热型药疹应与麻疹或猩红热进行鉴别；•大疱性表皮松解型药疹应与葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征进行鉴别；•生殖器部位的固定型药疹出现破溃时，应与生殖器疱疹、硬下疳等进行鉴别。预防•药疹为医源性疾病，因此预防尤为重要；•临床用药过程中必须注意：•（1）用药前应仔细询问药物过敏史，避免使用已知过敏药物或结构相似药物。•（2）应用青霉素、链霉素、血清制品、普鲁卡因等药物时应作皮