04年顾忠伟973项目—组织诱导性生物医用材料的基础研究

项目名称：组织诱导性生物医用材料的基础研究首席科学家：顾忠伟四川大学起止年限：2005.12至2010.11依托部门：教育部一、研究内容鉴于传统生物医用材料的时代正在过去，与生物技术结合赋予材料生物结构和生物功能，即发展可诱导组织或器官再生、恢复和增进机体功能的材料，已成为本世纪生物医用材料科学发展的方向和前沿，并正在对产业产生越来越大的影响和效应；鉴于我国技术含量高的生物医用材料和制品市场已为进口品所充斥，高技术生物材料产业体系尚未形成；鉴于国际生物医用材料科学前沿研究起步不久；因此，立足生物医用材料科学和产业前沿，以跨越式地发展高技术生物材料前沿产业为重点，并以此引导传统产业的技术更新和产品换代，是振兴我国生物材料产业，满足保障广大人民健康需求和社会、经济以及国防事业发展对生物医学材料和制品的迫切需求，进而培育国民经济的新增长点的最佳选择。本项目瞄准生物医用材料科学与产业发展的方向和前沿、临床最迫切需求的材料；基于我国社会、经济发展的客观现状，生物医用材料研究开发和产业的基础；与前期“973”项目衔接，凝聚其重要研究成果，以发展可诱导组织再生的生物医用材料为核心，通过材料自身优化设计及装载功能基因及信号分子赋予材料组织诱导生物功能为重点，推进和提升前期“973”项目对生物材料骨诱导作用研究到材料对其它组织诱导作用研究，扩大建立较为完整的生物材料组织诱导理论，为形成和发展以具有组织诱导性的新一代生物医用材料和制品为特色的我国高技术生物医用材料产业奠定科学基础。与此同时，选择覆盖高技术生物材料市场80%以上的矫形、整形外科和心血管系统修复材料为研究对象，以对整个生物医用材料产业的发展产生直接效应，促进较为完整的现代医用生物材料产业体系的形成，并保持其持续发展的市场竞争活力，满足社会、经济和国防事业的迫切需求。拟解决的关键科学问题：材料的组织诱导性与材料的组成、结构、生物力学性质、生物环境及其相互作用的关系、规律和机制。其核心是：在细胞和分子水平上深入认识材料表面/界面及组织形成环境及其特征与体内生物活性分子（生长因子、蛋白、基因、酶、组织康复因子等）和细胞的相互作用，特异性识别和选择性吸附/粘附规律，及对细胞分化和组织形成的影响和机理。主要研究内容围绕拟解决的关键科学问题，本项目的主要研究内容如下1．材料表面/界面和表征及其与生物活性分子的相互作用对蛋白、生长因子等的特异性识别、吸附、解吸以及细胞粘附、分化的影响、规律和机理（1）材料表面/界面组成、结构（特别是分子结构和纳米尺度微结构）及生物力学性质（植入体几何形态、表面构型、孔隙、力学性质等）及其对水、蛋白等的分子构型、基因表达的影响，与蛋白、生长因子等的特异性识别、吸附的关系、规律和机理。（2）材料—宿主间特异性功能界面的形成、表征及其对细胞特异性识别、黏附、分化、基因表达及特定组织形成的影响。（3）影响特定组织形成的主要生物化学信号及其相互作用和对细胞分化和组织形成的影响。（4）装载于材料中的功能基因、信号分子及其转染和作用对细胞和蛋白行为的调控，特征蛋白的合成、分泌及组织形成的影响和机制。2．组织发生和生长的环境，特别是微环境的形成、特征及其对细胞因子合成和分泌、基因表达、细胞分化和组织形成途径的影响和规律（1）材料和植入体的几何因素（形态、孔隙、表面构型、显微结构、力学性质等）、体液组成和特征（pH值、蛋白、流速等）及细胞对生理环境中组织形成环境的影响和机理。（2）组织形成的环境，特别是微环境，及其特征与细胞因子合成和分泌、基因表达、细胞特异性分化和特定组织形成等的关系、作用规律和机制。3．材料结构与诱导组织再生生物功能的关系，及其分子设计与装配（1）自然组织的分子图象及材料分层结构与功能的计算机辅助设计。（2）材料的合成及其与体内原位蛋白、细胞的相互作用；功能界面和支架的设计、特征、降解、及降解产物对组织形成的影响。（3）生物分子及无机纳米粒子的功能表面和结构设计及三维装配。（4）有机、无机材料抗凝血生物活化功能表面及涂层的分子设计和表面改性。（5）二维、三维功能和表面支架与功能基因和生物信号分子的复合与装配。4．组织诱导性生物医用材料的生物相容性和生物功能性评价的科学基础及试验方法（1）研究和试验材料组织诱导性的体内、外及临床试验模型。（2）材料组织诱导性及其生物安全性评价的分子生物学基础及分子标记。（3）材料表面/界面表征及植入体表面，特别是纳米级特征的跟踪技术和方法。（4）评价和预测材料组织诱导性的长期生物安全性、可靠性的方法和模型。本项目研究内容是在总结前期“973”项目实施基础上，结合学科最新发展和国家需求，对前期工作的提炼、深化、延伸和发展。研究重点集中于前期原创性的骨诱导理论启示的具有诱导非骨组织再生的生物功能医用材料，并将前期基因载体材料及其控释系统的研究成果，融入发展装载功能基因的组织诱导生物医用新型材料，与通过材料自身优化设计赋予材料生物功能的研究相结合，形成我国“组织诱导性生物材料”的特色和优势，继而建立较为完整的“生物材料组织诱导”理论。较之前期“973”项目，本项目研究目标更为集中、明确，创新性更加突出；选择覆盖生物相容性材料市场80%以上的矫形外科、软组织修复和心血管系统修复材料为重点和突破口，加之材料装配和分子相容性研究，本项目实施可初步为我国完整的高技术生物医用材料产业的形成和发展奠定科学基础；材料组织诱导性的研究在细胞和分子水平上展开，材料的设计在分子水平上进行，较之前期“973”项目，研究水平有量级的提升。因此，本项目提出的研究内容不仅具有前期研究基础，而且围绕拟解决的经过高度凝练的关键科学问题，富有科学性、前瞻性及原始创新性。二、预期目标总体目标本项目的目的在于：立足生物医用材料科学和产业前沿，为本世纪我国生物医用材料和制品产业跨越式地发展奠定科学基础，并产生直接效应。其基础在于前期“973”生物材料项目的成功实施和对科学问题的进一步凝练和深化。为此，项目总体目标是：通过细胞和分子水平深化材料诱导组织再生的生物功能与材料的组成、结构关系的认识，形成和发展“生物材料组织诱导”理论；在通过材料自身优化设计和装载功能基因和信号分子赋予材料诱导组织再生的生物功能方面形成特色，保持我国此方面研究的优势地位；以覆盖生物医用材料市场80%以上的矫形、整形、软组织修复材料、心血管系统修复材料为重点，选择其中有代表性的典型材料为研究对象，以带动我国现代生物医用材料科学和产业体系较为完整的形成，并对相关产业的发展产生直接效应；与此同时，培养出一批世界级的中、青年生物医用材料科学与工程学术带头人和多学科交叉的、国际先进水平的创新型学术骨干，为进一步发展我国生物材料科学与产业并赶超国际先进水平奠定基础。通过本项目实施，将在生物材料科学的理论、方法及技术等方面取得突破性进展，这不仅对生物医用材料科学、医学乃至生命科学的发展具有重要的科学价值，而且也将对解决国家重大需求做出重要贡献。1．建立生物材料组织诱导理论，提高我国生物医用材料科学的基础理论研究水平“组织诱导性生物材料(TissueInducingBiomaterials)”是本项目科学家基于我国原创性生物材料骨诱导理论，于2004年与国际科学家共同提出的生物医用材料的新概念，并被第七次世界生物材料大会列为专题组织了4场讨论会，已为国际生物材料界所接受。其核心在于无生命的生物材料可诱导再生有生命的人体组织和器官。不仅是可诱导骨组织再生，而且可诱导再生其它非骨组织。本项目“生物材料组织诱导”理论的建立，将是当代生物医用材料科学重点“赋予材料生物结构和生物功能的设计”的重大突破性进展，可望开拓发展本世纪生物医用材料的新途径，并促进相关医学学科的发展，降低医疗费用，亦将对生命科学认识论产生重要影响。主要表现在下述几点：（1）揭示材料表面/界面的组成、结构，特别是分子结构和纳米尺度微结构，及其对体内蛋白、生长因子、功能基因、细胞的相互作用，特异性识别和选择性吸附/粘附的影响和规律，为特定功能的表面/界面设计以获得预期的功能组织奠定理论基础。（2）揭示和表征特定组织形成的环境，特别是微环境，及其对基因表达、细胞分化和组织形成途径的影响、规律和机理。（3）揭示材料表面/界面及微环境对血液凝血系统核心蛋白构象的影响、作用和机理，建立完善的维持血液凝血系统核心蛋白构象不变的抗凝血学说，诱导抗凝血生物化表面形成的材料表面/界面分子设计及改性原理。（4）揭示装载于材料的功能基因和特定信号分子对体内细胞转染和作用的规律；激活细胞分泌特定蛋白、生长因子，调控细胞分化途径的机制，以及材料表面/界面和微环境对其的影响和作用。（5）探索评价材料生物相容性和生物功能性的分子标记，推进材料分子相容性的研究。2．在研究方法和技术方面预期突破。主要有：（1）建立基于细胞，特别是在分子生物学水平上对材料组织诱导作用研究、试验的成套方法和模型，评价组织诱导性和生物相容性的分子生物学方法。（2）具有功能基因、特异性信号分子的材料功能表面/界面及支架构建技术和调控方法；原位组织诱导材料的宏观塑型和微观结构控制技术和方法；微创伤原位组织诱导材料的构建方法和技术；诱导组织再生生物材料的自组装原理、技术和方法。（3）血液相容抗凝血生物功能材料的表面改性技术和方法，抗凝血生物化表面构建的技术和方法。通过本项目实施，可为推进我国生物材料科学基础理论研究达到国际先进水平，创新性地开发一系列具有我国自主知识产权的新型生物医用材料，立足国际前沿形成和跨越式地持续发展我国现代生物材料科学和产业，初步奠定科学基础，而且可对推动我国社会、经济急待发展的这一领域做出重要贡献。3．发展生物材料检验评价的公用平台通过本项目实施，提升已通过国家认证的、依托四川大学的“四川医疗器械生物材料和制品检验中心”的科学技术和管理水平，特别是对组织诱导性生物医用材料和组织工程化制品的检验评价水平，发展生物医用材料和制品的检验评价技术、标准及其科学基础，使之成为我国第一个通过国际互认的、世界一流的生物医用材料检验评价中心，符合国际标准的我国乃至国际的公用平台，同时为实现我国生物医用材料在国际贸易中的平等交往和进入国际市场奠定基础。通过本项目的实施，将进一步凝聚国内从事生物材料领域的主要研究力量，培养和形成一支多学科交叉、老中青结合、以时俱进、开拓创新、思想活跃、紧密团结的生物材料研究、开发和临床应用队伍，以及一批具有国际影响力学科带头人，特别是中青年学科带头人和创新型学术骨干。巩固和发展一批从事本领域基础和应用基础研究的具有国际水平的国家及部门重点实验室，国家工程技术研究中心，生物材料和制品检验评价中心以及研究开发及临床应用基地和专门机构。从而为我国现代生物材料科学与工程构架的形成及其持续发展发挥重大的作用和深远的影响。五年预期目标1.发展“973”前期生物材料骨诱导理论，初步形成较为完整的生物材料组织诱导性理论，保持我国此方面研究的优势和领先地位。2.研究开发出软骨、皮肤、血管等组织诱导性材料和制品，抗凝血生物化表面血管支架、组织诱导涂层材料及微创伤原位成型组织诱导材料，并提供4种左右组织诱导性生物医用材料和制备技术供中试和临床试验,对覆盖生物医用材料产业80%以上的矫形和整形外科材料、心血管系统修复材料等高技术产业的形成和发展产生直接效应。3.建立起模拟生物环境的表面/界面过程分析和表征方法，包括在细胞和分子水平上的材料——细胞界面静态和动态过程分析方法，以及试验和研究材料组织诱导性的模型，评价其生物相容性和组织诱导性的系列方法。4.基本建成国际互认的生物医用材料和制品检验评价及其科学研究的公用平台。5.作为基础研究成果的反映，本项目将发表400余篇学术论文，其中绝大多数为SCI等三大检索系统收录和引用，并获得20多项专利，争取获得几项国家级或部、省级奖。三、研究方案（一）总体研究思路、技术路线及可行性总体研究思路组织诱导性生物医用材料（TissueInducingBiomaterials），是指具有诱导组织再生的生物功能的生物医用材料，如诱导骨、皮肤、血管、血管内