07第7章激素

1第7章激素一、教学大纲基本要求激素的概念，分类及作用特点。激素的分泌与控制，下丘脑分泌的激素，垂体分泌的激素，腺体分泌的激素。激素的作用机理、受体及特点，cAMP-Ca2+-钙调蛋白活化蛋白激酶途径，IP3、Ca2+-钙调节蛋白激酶途径，受体一酪氨酸蛋白激酶途径，细胞内受体途径。激素作用举例，肾上腺素，甲状腺素，胰岛素和胰高血糖素。二、本章知识要点（一）激素的概念激素是由内分泌细胞合成和分泌，通过血液或胞外液运送到靶器官而使靶细胞产生生理效应的一类活性物质。（二）激素的分类激素具有两种分类方法，一种是按来源分类，如分成下丘脑激素、垂体激素、甲状腺激素、甲状旁腺激素、肾上腺激素、胰岛激素、卵巢激素、睾丸激素等。另一种是按化学结构分类，通常分为四类:第一类:类固醇激素，如肾上腺皮质激素、性激素。第二类:氨基酸衍生物激素，有甲状腺素、肾上腺髓质激素、松果体激素等。第三类:多肽与蛋白质激素，如下丘脑激素、垂体激素、胃肠激素、降钙素等。第四类:脂肪酸衍生物激素，如前列腺素。（三）激素的作用机制1、激素受体蛋白质、多肽、类固醇和前列腺素几种激素分子通过不同的作用方式来实现其生理功能。蛋白质、多肽类激素以及前列腺素可与靶细胞质膜上的特异受体结合，改变质膜内侧的腺苷酸环化酶的活性。腺苷酸环化酶催化ATP转变为cAMP，cAMP携带着激素的信息完成激素所产生的各种生理效应。如果把激素看作是第一信息，那么，cAMP则可以被看作是第二信息或信使，cGMP，肌醇三磷酸，二酰甘油，钙离子也可能看成第二信使物质。类固醇激素是一类多环有机化合物，这类分子能够通过细胞膜屏障而进入细胞内，所以这类激素的特异受体不在细胞质膜上，而是在靶细胞内。类固醇激素与靶细胞质的受体蛋白形成激素－受体复合物，并向细胞核转移。这种激素和受体的复合物直接作用在染色质上，影响染色质特定部位的基因表达，从而控制蛋白质的合成和决定细胞的生长和分化。另外，cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）的调节亚单位与cAMP结合之后，释放的催化亚单位可转位到细胞核，调控基因表达。甲状腺素可能可以直接进入细胞核发挥生理效应。由此可见，激素作用原理的研究已经成为分子生物学和分子内分泌学研究的重要领域之一。2、激素的作用机制模式2激素的作用机制模式可人为地归纳为两种，即细胞膜受体模式和细胞内受体模式。（1）细胞膜受体作用模式激素的受体蛋白存在于细胞表面－—细胞膜上，激素与其受体结合使细胞内产生信息，这种信息促进或抑制某些特定的代谢过程。大部分激素以这种方式结合到靶细胞的细胞膜的受体上，形成激素—受体复合物，这种复合物再激活处于细胞膜内侧的G蛋白（一组传递多种激素刺激的小分子膜蛋白）。活化的G蛋白进一步触发腺苷酸环化酶的级联反应，产生cAMP等一系列生化物质，或是触发磷酸肌醇级联反应。另外，一些蛋白质激素（如某些生长因子）可以实质地结合到酪氨酸激酶的受体上，激活此激酶的催化活性，使受体本身的酪氨酸残基磷酸化，受体中酪氨酸的磷酸化又进一步促进酪氨酸激酶的活性。腺苷酸环化酶途径激素与受体结合后，首先活化G蛋白，通过G蛋白与激素受体的偶联，将信息传递给腺苷酸环化酶(adenylatGcyclase)，然后，活化了的环化酶再触发一系列由cAMP介导的级联放大反应。凡有cAMP的细胞，都有一类能催化蛋白质产生磷酸化反应的酶，称为蛋白激酶。cAMP通过蛋白激酶，发挥它的作用。实际上，G蛋白参与许多种信号传导过程，信号传导过程在细胞膜上发生。这种作用反应快，通过生成cAMP而立刻作用于机体组织。大部分含氮激素都以这种方式起作用，如肾上腺素及胰高血糖素。cAMP在细胞中的作用受到cGMP的拮抗，此外，它在各种细胞中的作用还可能受两种细胞成分的影响，这两种成分是游离的钙离子及前列腺素。钙离子在某些情况下可增强cAMP的作用，而在另一些情况下却可减弱cAMP的作用。前列腺素则干扰或刺激腺苦酸环化酶对ATP的作用，从而减少或增加cAMP的生成。钙及肌醇三磷酸作用途径磷酸肌醇级联放大与腺苷酸环化酶级联放大一样，都可以将许多细胞外的信号转化为细胞内的信号，在许多种细胞内引起广泛的不同反应。激素通过结合到细胞表面的受体上，激活G蛋白，G蛋白开启磷酸肌醇酶(一种磷脂酶——磷脂酶C)的催化活性。这个级联放大的细胞内信使是磷酯酰肌醇4，5—二磷酸(PIP2)、肌醇l，4，5—三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)。磷酸肌醇酶催化下先产生二酰基甘油和肌醇三磷酸。二酰基甘油进一步活化蛋白激酶C，促使靶蛋白质中的苏氨酸残基与丝氨酸残基磷酸化，最终改变一系列酶的活性。肌醇三磷酸则作用于内质网膜受体，打开Ca2＋通道，升高细胞质内Ca2＋浓度，改变钙调蛋白(calmodulin，CaM)和其他的钙传感器(calciumsensors)的构象，使之变得更易于与其靶蛋白质结合，改变靶蛋白质的生物活性，从而完成激素的磷酸肌醇级联放大作用(phosphatidylinositiolamplificationcascade)，在多种细胞内引起广泛的生理效应。通常，占据在PIP2分子中甘油的2—位上是一个二十碳的不饱和脂肪酸——花生四烯酸(arachidonate)。它是一系列前列腺素激素的前体。因此，由磷酸肌醇代谢途径产生的许多分子都具有信号作用。钙调蛋白具有螺旋—环—螺旋结构(EF－手构象)，是钙结合蛋白家族的成员之一。受体酪氨酸激酶途径3激素结合到具酪氨酸激酶活性的受体上，激酶被激活，受体的酪氨酸残基磷酸化，受体中酪氨酸的磷酸化又进一步促进酪氨酸激酶的活性。因此，激素多倍效应的调节，很可能是通过激素对所作用细胞的靶蛋白质(targetproteins)中的酪氨酸残基进行磷酸化作用而实现的。胰岛素的作用就是如此。表皮生长因子(Epidermalgrowthfactor,EGF)的作用也相类似。现在发现许多癌基因(Oncogenes)也如此，几种癌基因的蛋白产物或具有酪氨酸激酶活性或触发这个级联放大过程。人们在对受体的基因、结构与功能，以及激素与受体的相互作用等方面的研究中，提出许多深入的问题，例如，胰岛素结合到受体的膜外部分上，再如何诱导受体膜内部分的酪氨酸激酶活性?活化的受体对靶细胞中哪一些蛋白质进行磷酸化修饰?这些磷酸化了的靶蛋白质如何具有多重的促生长效应和多重的代谢效应等等。目前这些问题仍然没有得到完全解答。几种癌基因(oncogenes)也编码具有酪氦酸激酶酶活性的生长因子或受体。（2）细胞内受体作用模式固醇类激素的作用较慢(几小时甚至几天)，与前几种作用模式截然不同。它必须首先进入细胞，转移到细胞核，再与染色质作用。以这种作用机制发挥作用的激素的受体是可与DNA结合的某些蛋白质，这些蛋白质还能结合金属，一旦激素结合到受体上，受体就转变成—种转录的增强因子，也称转录增强物。使特定的基因表达。这类激素的原发效应是调控基因表达，而不表现为酶的激活。由于这种作用是通过基因转录形成mRNA而实现的，因此作用过程较慢。固醇类激素(如雌二醇“、孕激素及皮质激素—糖皮质激素、醛固酮等)及少数含氮激素以这种方式作用于机体。胰岛素的作用可能兼有两种方式，它对腮肌的作用极快，葡萄糖的通透性在几分钟内就增加，而对蛋白质合成则作用极慢，经过24小时才表现出刺激作用。此外，前列腺素类和脑肽类激素的研究目前也已有不少报道，但对其作用机制的阐明仍然需要一定的时间。(四)激素的分泌调控从激素的调节控制来看，大部分含氮激素及全部固醇类激素都属于哺乳动物内分泌系统中的一个具有三级调节水平的体系。当接受到特异的神经信息后，首先，大脑底部的下丘脑分泌促释放因子及抑制因子——第一级激素，它们促进或抑制垂体前叶激素——第二级激素的分泌，如促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）及生长激素（GH）等，而这些促激素又作用于靶器官，使靶器官(内分泌腺)分泌各种激素——第三级激素，这些激素再作用于最终的靶组织细胞，调节物质代谢及生理功能。不属于此调控体系的多肽激素还有控制血钙、血磷及血糖的几种激素。所有这些激素的分泌都不是按恒定或随意的速度进行的，而是受到严格控制，并十分短暂的。它们都是通过：1.上级内分泌腺对下级内分泌腺的控制调节；2．下级激素对上级激素的负反馈作用；3.酶的分步4剪裁调节；4.多元调控，在机体内有节制地分泌，从而对外环境(如寒冷、意外事故)作出反应，使内环境保持平衡。如调节Ca2+、Na+、血糖及血脂浓度变化、排卵、行经及泌乳等，以保证机体处于正常状态。体内激素在作用后通过排泄、代谢等而失活，周转十分迅速。三、重点、难点重点:激素的分类,激素的性质,激素的受体类型及特征，激素的作用机制及其信号途径。难点:细胞膜受体，细胞内受体；氨基酸及其衍生物、蛋白质、多肽激素、固醇类激素的作用机制及其信号途径。四、典型例题解析例题7-1：按激素的来源可分为那些类型？解：分成下丘脑激素、垂体激素、甲状腺激素、甲状旁腺激素、肾上腺激素、胰岛激素、卵巢激素、睾丸激素等。例题7-2：按激素的化学结构可分为几类？解：通常分为四类:第一类:类固醇激素，如肾上腺皮质激素、性激素。第二类:氨基酸衍生物激素，有甲状腺素、肾上腺髓质激素、松果体激素等。第三类:多肽与蛋白质激素，如下丘脑激素、垂体激素、胃肠激素、降钙素等。第四类:脂肪酸衍生物激素，如前列腺素。例题7-3：哺乳动物内分泌系统的激素分泌受到三级水平的调节，其主要内容是什么?解：内分泌系统和神经系统密切相关。激素的分泌在很大程度上受到神经系统的调节。首先是大脑皮层对下丘脑的调节，然后是下丘脑对垂体的调节，进而控制各内分泌腺体的激素分泌。各调控级别之间存在反馈调控。另外，激素靶器官受到激素调控后的反应产物对激素分泌具有负反馈作用。例如，胰岛素的分泌受到血糖水平的调节。近年来很多证据表明，免疫系统、神经系统与内分泌系统三者之间存在相互作用。例题7-4：简述β肾上腺素促进糖原降解大致途径，并扼要说明蛋白激酶在该过程中的作用及生理调节意义。解：β肾上腺素和一些靶器官细胞表面的受体结合后，可激活腺苷酸环化酶，导改作为第二信使的cAMP的产生，接着再先后激活蛋白激酶和磷酸化酶激酶，后者使无活化的磷酸化酶b转变成为活化的磷化酶a,从而使糖原生成葡萄糖-1-磷酸,引发酵解代谢途径的启动。简单地说蛋白激酶的作用是信号转导的中介物。例题7-5：关于葡萄糖促进胰岛β细胞分泌及合成胰岛素机理的研究概况如何?解：用离体的大鼠胰岛做实验，发现葡萄糖的浓度为70-80(mg/m1)时，即可出现对β细胞的刺激作用；当浓度为300(mg/m1)时，刺激胰岛素合成和分泌的效力达到高峰。关于葡萄糖产生上述作用的机理，到目5前为止尚不十分清楚，但近年来有关这方面的研究有了一定的进展。过去认为葡萄糖促进胰岛素合成和分泌的作用与其在β细胞中的代谢有关，因为葡萄糖代谢途径中的中间产物．如6—磷酸葡萄糖、1，6—二磷酸果糖、磷酸丙糖等都可以促进胰岛素分泌。还考虑到葡萄糖进入β细胞并不受其它因素的影响，因为β细胞象肝细胞一样可以允许葡萄糖自由通过。葡萄糖在β细胞中的代谢与其它细胞一样，其主要代谢通路的第一步即为葡萄糖的磷酸化，此反应是由己糖激酶催化的。后来发现葡萄糖的浓度不到10mg％时，该酶即已达到饱和状态，显然在生理情况下，葡萄糖促进胰岛素分泌作用与其在β细胞内通过糖酵解途径而代谢的关系不大。目前认为在胰岛β细胞的质膜上有—种特殊的葡萄糖受体，这种受体在接受葡萄糖的刺激后，可以引起质膜结构的某些改变，并把葡萄糖的信息传递到细胞内，促进胰岛素的分泌。但是直到现在，对于这种受体的性质和作用原理还不十分清楚。最近还证明，葡萄糖促进胰岛素分泌与增加β细胞内cAMP的浓度有关，但葡萄糖对生成cAMP的腺苷酸环化酶和分解cAMP的磷酸二酯酶均无影响，故其增加cAMP的机理不明。葡萄糖能增加胰岛素的合成是通过离体大鼠胰岛实验证明的，葡萄糖可以使合成前胰岛素的mRNA增加，这表咧葡萄糖也作用于蛋白质合成的翻译过程，其作用点可能是在翻译的起始步骤。综上所述，葡萄糖促进胰岛β细胞分泌和合