2015年8月24抗菌药临床试验微生物实验室技术指导原则(征求意见稿)

1/18抗菌药物临床试验微生物实验室技术指导原则（讨论稿）二○一五年七月2/18目录一.概述.................................................................................................................................31.抗菌药物临床试验的特殊性································································32.抗菌药物临床试验微生物评价的现状···················································33.本指导原则的目的及应用范围····························································3二.抗菌药物多中心临床试验中对临床微生物实验室的要求.........................................31.实验室的资质要求············································································32.实验室的工作内容············································································4三.抗菌药多中心临床试验研究中临床微生物实验室相关的管理制度.........................51.检测项目的申请单、鉴定单及结果报告················································52.菌种保存、运送及接收······································································63.菌种复核结果的反馈·········································································74.生物安全制度··················································································75.试验资料的管理和保密制度································································86.培训制度························································································97.外包制度·······················································································108.临床试验医疗机构中临床微生物实验室能力评估制度·····························10四.微生物学疗效评价中所涉及的技术要求...................................................................111.标本采集·······················································································112.标本的处理····················································································123.病原菌的纯分和菌种鉴定··································································134.菌种的编号····················································································135.菌种的复核鉴定和保存·····································································146.药物敏感性试验··············································································147.血清学和尿抗原测定········································································16五.中心实验室微生物学报告的内容与格式...................................................................161.病原学资料····················································································162.药物敏感性试验资料········································································163.报告的格式和内容···········································································17参考文献............................................................................................................................183/18抗菌药物临床试验微生物实验室技术指导原则（讨论稿）一.概述1.抗菌药物临床试验的特殊性抗菌药物因其作用于感染人体的细菌等病原微生物而起药效，在其临床试验中必须同时对其微生物学疗效进行评价，并在综合评价临床疗效的同时，才能对其优效性做出评价，对临床使用提供基础数据。因此，对微生物学疗效的评价是抗菌药物研发过程中最重要的不可缺少的研究内容之一。2.抗菌药物临床试验微生物评价的现状自上世纪80年代末，国内研发的抗菌新药临床试验逐渐增多，微生物学疗效评价已经成为临床试验的重点内容之一，虽然在多中心临床试验中制定了统一的临床试验计划和方案，也包括微生物学评价要求，但在具体的实施过程中，无论是对实验室的管理，还是相关的技术要求，距目前国际上抗菌药物临床试验中微生物学疗效评价要求尚存在较大差距，极大地影响了抗菌药物的研发。因此迫切需要建立能与《抗菌药物临床试验技术指导原则》相配套的微生物疗效评价所涉及的微生物实验室技术体系，保证临床试验的质量，提高研究与评价水平。3.本指导原则的目的及应用范围本指导原则遵循药物临床试验的要求，阐明了抗菌药物临床试验中微生物实验室管理要求和基本技术要求，包括微生物中心实验室和分中心微生物实验室，但并不能完全覆盖抗菌药物临床试验中微生物疗效评价可能会发生的各种具体情况。本指导原则为药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施和监督临床试验，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，使安全有效的抗菌药物得以更好更早地用于临床治疗。本指导原则主要适用于抗菌药物的临床试验。二.抗菌药物多中心临床试验中对临床微生物实验室的要求1.实验室的资质要求(1)微生物中心实验室(以下称中心实验室)：中心实验室必须具有开展相关微生物实验检测的设施与人员，必须具有公认的检测和质量控制或水平考核项目等能力认可。具体要求为：必须是中国合格评定国家认可委员会（CNAS）关于ISO15189等的医学实验室或其他权威机构认可并颁证的单位，必须能4/18提供质量控制和质量保证程序、标准操作规程及其参加能力验证等室间质评项目活动的颁证或CNAS或其他认证机构颁发的认可证书。中心实验室一般设立在多中心临床试验负责单位，亦可委托具备上述资质的第三方临床微生物实验室承担微生物中心实验室的任务。(2)分中心微生物实验室（以下称分中心实验室）：分中心实验室必须至少具有开展相关微生物实验检测的实验设施与人员、必须具有通过公认的检查和质量控制或水平考核项目等实验室资质。具体要求为：分中心实验室必须至少是参加国家卫生行政管理部门的能力验证项目室间质控或省、市和地区的能力验证项目室间质控合格者，并能提供质量控制和质量保证程序、标准操作规程及其参加能力验证项目等室间质评活动的颁证。如分中心医疗机构的临床微生物实验室不具备上述资质亦可委托具备上述资质的第三方实验室承担分中心临床微生物实验室的任务。(3)临床微生物实验室工作人员的资质要求：中心实验室和分中心实验室所在单位必须是国家食品药品监督管理局批准的国家药物临床试验机构，项目组负责人及项目参与人员必须具有相应的临床微生物工作的能力，具备相应的培训证书；均需是接受由国家指定的抗菌新药临床试验的“GCP”培训机构的“GCP”培训以及通过考试获得“GCP”培训证书；必要时应通过由中心实验室按方案要求对目标细菌设立能力验证室间或室内人员比对等考评。2.实验室的工作内容(1)中心实验室1)按临床试验研究项目方案要求制定检测方案和标准操作规程可以国家卫生行政管理部门颁布或公认的行业标准要求和标准操作规范，制定统一的临床微生物中心实验室和分中心实验室的操作方案和手册，必须满足临床试验方案中临床微生物学评价要求2)协助申办方对临床试验分中心临床微生物实验室能力进行评估；要求按本指导原则二、1、（2）和（3）条款的要求进行3)对参加试验的研究人员包括临床和临床微生物实验室研究者进行临床微生物评价要求的培训；4)接受各分中心送交的临床分离菌，进行菌种复核鉴定和保存，并出具菌种5/18复核反馈报告；5)采用稀释法药敏试验测定受试药和对照药对方案中所有基线临床分离菌的最低抑菌浓度（MIC）；6)根据方案要求对分中心提供的血清、尿标本进行血清学和尿抗原检测；7)根据方案要求，必要时可对特殊病原菌的菌种鉴定和耐药性的基因型进行分子生物学测定；8)根据方案要求，对申办方出具抗菌药多中心临床试验研究临床微生物中心实验室检测报告；9)如中心实验室同时也作为多中心临床试验研究单位之一直接接受微生物学标本时，需同时承担分中心实验室所需承担的各项职责。(2)分中心实验室1)接受中心实验室的评估与培训；2)临床试验中临床微生物学标本的采集和运送；3)临床微生物学标本的处理和培养；4)病原菌的纯分和菌种鉴定，并向标本送检者出具菌种鉴定报告；5)采用纸片法（K-B法）测定临床分离菌对试验药和对照药的敏感性，并向标本送检者出具菌种敏感性试验结果报告；6)临床分离菌株的保存，定期进行临床分离保存菌株的活化和将菌种运送至中心实验室；7)认真按中心实验室反馈报告的要求或复核结果通报临床试验研究者。三.抗菌药多中心临床试验研究中临床微生物实验室相关的管理制度抗菌药物的Ⅱ、Ⅲ期临床试验均系多中心临床研究，必须遵循统一的临床试验方案，其中也包括微生物学评价方案。为保证其评价的正确性，要求对临床微生物实验室检测的全过程进行质控，故必须在对项目的执行过程中，由中心实验室按临床试验方案要求制定微生物实验室检测工作的各项管理制度，各分中心按此实施。1.检测项目的申请单、鉴定单及结果报告按临床试验方案中临床微生物学疗效评价的要求由中心实验室绘制统一的表单供各分中心填写。包括：1)各类标本及其相关标本的涂片镜检和分离培养的申请单；6/182)菌种鉴定表；3)结果报告单；4)随同菌种送往中心实验室时的菌种信息表、菌种登记表、菌种运输单；5)随同血清和尿液标本送往中心实验室时的血清